血清肿瘤标志物联合检测对卵巢癌的诊断价值

刘 歆，齐元富

(1.山东中医药大学，山东 济南250014;2.山东中医药大学附属医院，山东 济南250014)

肿瘤标志物广泛用于卵巢癌的诊断及治疗中，其中高敏感性与高特异性的卵巢癌标志物有助于卵巢癌的早期发现。早期卵巢癌的生存率较高，而晚期者生存率则低于30.0%［1－2］，因此利用卵巢癌的肿瘤标志物可以提高卵巢癌筛查效率，同时也有助于治疗中的病情监测及预后判断。

1 血清糖链抗原联合诊断

1.1 糖链抗原125 糖链抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一种分布于腹膜、胸膜、心包、子宫内膜及生殖道等间皮组织细胞表面的IgG 类糖蛋白，其相对分子质量较大，正常情况下出生后消失，但在卵巢癌中由肿瘤细胞分泌进入血液，是上皮性卵巢癌的主要检测指标［3］。Goonewardene 等［4］通过临床研究发现，血清CA125 在多数卵巢癌患者临床症状出现前4 个月就已有升高。李红敏等［5］应用电化学发光法检测68 例卵巢癌、36 例正常对照者血清CA125 浓度，结果差异有统计学意义。CA125 还可检测卵巢癌患者的预后，Markmann 等［6］认为CA125 是卵巢癌预后指标，因其研究得出血清CA125 水平与卵巢上皮性癌患者生存率存在一定相关性。另外CA125还可用来检测卵巢癌的复发与转移，因此将CA125 作为卵巢上皮性癌患者治疗后随访的重要指标。宋现让等［7］跟踪随访了42 例治疗后的卵巢癌患者，综合其他诊断，得出CA125 能够准确判断复发，概率为95.4%。治疗后的卵巢癌患者CA125 水平下降后复升，多为肿瘤复发的预警信号，可早于临床和影像学诊断3 ～4 个月。

1.2 CA199 CA199 是一种存在于胎儿胃、肠和胰的上皮中的类黏蛋白的糖蛋白成分，在成人的胰、肝和肺的浓度较低。在消化道肿瘤患者血清中CA199 明显升高，目前认为CA199 是胰腺癌、胆囊癌及胆管癌的首选肿瘤标志物［8］。近年来发现用于诊断消化道肿瘤标志物的CA199 在卵巢癌中亦有表达［9］。陈蒲香等［10］报道，黏液性卵巢癌CA199 阳性率明显高于浆液性卵巢癌。因此CA199 的测定可弥补CA125 对于黏液性卵巢癌敏感性的欠缺。CA199 通常不用于妇科的良、恶性肿瘤的鉴别，主要因其能在囊性畸胎瘤、子宫内膜异位症等疾病中表达，所以应用CA199 与CA125 联合诊断时首先要排除消化道的肿瘤和卵巢的良性疾病。

1.3 癌胚抗原 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是最具特性的癌胚蛋白之一，消化道肿瘤常引起CEA 升高，对卵巢癌的诊断上其阳性率可达25.0% ～58.3%［11］。早期的卵巢癌患者约40.0%可以在检测中发现该项指标的升高，中期患者CEA 值也有明显升高，其中以卵巢黏液性囊腺癌患者的血清中和囊液中检测数值最高［12］。CEA 在卵巢癌患者群中可以升高，但不是卵巢癌的特异性肿瘤标志物，一些其他脏器的良性疾病或恶性肿瘤患者也可检查到CEA 数值升高，尤其以消化道肿瘤患者较为常见，因此，CEA 作为肿瘤标志物特异性相对较差，临床上在早期明确诊断肿瘤方面作用不明显，因此最好结合其他监测指标来共同判断肿瘤性质。

1.4 CA153 CA153 是一种多形态的上皮糖蛋白，临床上常用来监测乳腺癌的重要抗原，存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌及卵巢癌等，相对分子质量约为400 000，临床参考值为35 u·mL－1，研究显示其敏感 性 为 57. 1%，特 异 性 为 93. 9%，准 确 率84.6%［13］。另外，CA153 也可用于卵巢癌临床诊治的观察指标，且对不同类型的卵巢癌有一定的鉴别诊断价值。研究［14］证实，CA153 与CA125 联合可以弥补CA125 在黏液性卵巢癌诊断方面的缺陷，因此，联合检测更显优势。

1.5 CA242 CA242 对恶性上皮类肿瘤具有较高的阳性率，尤其对胰腺癌和胆囊癌的阳性率更高，是卵巢癌的非特异性肿瘤标志物，常与其他肿瘤标志物联合检测。赵明等［15］对96 例已确诊但未进行化学药物治疗的卵巢癌患者的血清CA125、CA199、CA242 进行联合检测，得出CA242 对卵巢癌的阳性率为17.7%，分析结果显示联合检测CA125、CA199 和CA242 对卵巢癌的阳性率为89.6%，降低了误诊率，其联合检测的准确性比单项检测有所提高，有助于鉴别诊断。

张丽萍等［16］研究发现，卵巢癌组CA125、CA724、CA199 值均显著高于卵巢良性肿瘤组;卵巢癌组CA125、CA724、CA199 及三者联合检测的阳性检出率均明显高于卵巢良性肿瘤组;张宇红等［17］采用CA125、CEA、DR70 诊断试剂盒，应用ELISA 技术对卵巢癌组(n =14)测定血清肿瘤标志物含量，并设良性疾病对照组(n =15)进行对照，结果发现卵巢癌组三者联检的敏感性为96.9%，与单项检测相比，联合检测对卵巢癌的敏感性更高。

2 CA125 与人附睾蛋白4 联合检测

人附睾蛋白4(human epididymal protein 4，E4)是一种新型的肿瘤标志物，在正常腺上皮如女性生殖道(包括子宫颈腺体、子宫内膜腺体、输卵管和前庭大腺)和乳腺(在导管表达水平高于小叶)、附睾和输精管、呼吸道上皮细胞、远端肾小管、结肠黏膜和唾液腺、垂体前叶腺体中HE4 表达阳性［18］。利用组织芯片技术检测正常组织和肿瘤组织，基因表达水平最高的是卵巢浆液性癌、肺腺癌、鳞癌、子宫内膜癌［19］。高永良［20］认为CA125 和HE4 是卵巢癌诊断与检测最重要的标志物，也是迄今仅有的美国食品药品管理局批准作为临床卵巢癌监测的2 个肿瘤标志物。CA125 与HE4 联合检测对卵巢癌特异性为95.0%的情况下敏感性为76. 4%，明显高于CA125(43. 3%)及HE4(72.9%)单独检测。

3 CA125 与骨桥蛋白联合检测

骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是一种广泛分布于人体组织且具有黏附性和分泌性的糖基化磷酸化蛋白。OPN 可用于恶性肿瘤患者的病情预测和预后，因其与肿瘤细胞生长、增殖、侵袭、转移存在密切相关性，现已证实OPN 在肿瘤患者肿瘤组织和血液中的表达水平较高，有助于筛选肿瘤患者。Nakae 等［21］发现OPN 对卵巢癌检测敏感性为81.3%，而与CA125 联合后敏感性提高至93.8%，且发现Ⅳ期卵巢癌及合并腹水者术前血浆OPN 水平明显高于无腹水者以及分期低的患者。周宇涵等［22］认为CA125 与OPN 两者联合检测有望提高卵巢癌早期诊断率，其通过30 例上皮性卵巢癌进行研究后报道，OPN 的敏感性为83.3%，联合检测的敏感性为93.3%，因此目前研究进展认为OPN 有可能成为卵巢癌新的肿瘤标志物，作为CA125 的补充。

4 CA125 与血清人软骨糖蛋白39 联合检测

血清人软骨糖蛋白39(human cartilage glycol protein，HCgp-39)属于壳质酶家族的分泌型糖蛋白，其基因位于1 号染色体的q31 ～32 上，且包含10 个外显子和跨越了8 kb 的基因组DNA。HCgp-39 经研究证实是肿瘤细胞的生长因子，不仅能够造成恶性肿瘤增殖、浸润及周围组织炎症，还能抑制肿瘤细胞的凋亡［23］。王永丽等［24］报道血清CA125、OPN 及HCgp-39 联合检测能够明显提高对卵巢上皮癌的敏感性。分别从单独检测的82.5%、72.5%、57.5%升高至92.5%。郝艳华等［25］研究发现HCgp-39 联合CA125 检测卵巢癌的敏感性为87. 2%，特异性为91. 0%，阳性预测值为85.0%，阴性预测值为92.4%，HCgp-39 与CA125 联合检测早期卵巢癌的敏感性从CA125 的33.3%提高到66.7%。CA125 联合HCgp-39 进行卵巢癌的联合检测在敏感性及特异性方面能够互补，从而有效诊断卵巢癌，同时做到动态观察恶性肿瘤进展。

5 结语

肿瘤标志物具有检测简便、报告快捷、无创伤等特点，并且能够在病理组织学诊断之前得出判断，目前在临床已成为恶性肿瘤早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标，适用于大批量肿瘤患者以及高危人群的筛查。多种血清肿瘤标志物联合应用于卵巢癌的早期检测，能提高早期卵巢癌的诊断率，减少晚期卵巢癌的发病率，通过早期检测选择合适的手术方式，减少患者由于误诊导致不必要的扩大手术，节省国家医疗资源。

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