颈动脉粥样硬化斑块与新生血管的相关性研究进展

段婉莹，王拥军

卒中是50岁以上人群的第三大疾病死亡原因，是全世界范围内造成疾病负担的第六大疾病[1]，其病理基础为动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）。在中国，估计每年有超过200万的新发卒中事件发生，其中大约有65%为缺血性卒中事件[2-3]。随着影像技术的不断发展，大量研究证实动脉粥样硬化斑块的复杂结构是缺血性卒中事件的独立预测因子[4]。动脉粥样硬化最早期即有新生血管生成[5]，它们可以促进粥样硬化病变的发展，诱发斑块内出血、斑块破裂及其并发症的发生。

1 动脉粥样硬化性疾病

动脉粥样硬化是全身性疾病，由于血管壁的慢性炎症、退行性和增生性疾病，导致管壁增厚变硬，逐渐失去弹性、出现管腔缩小等病变，主要累及体循环系统的大型弹力型动脉和中型弹力型动脉[6]。动脉粥样硬化不仅是心、脑血管疾病的主要病理基础和始动因素，更是导致急性缺血事件发生的重要危险因素[7]。典型动脉粥样硬化病变的发生发展主要经历脂纹（fatty streak）、纤维斑块（fibrous plaque）、粥样斑块（atheromatous plaque）和继发性病变4个阶段，其中，继发性病变又包括斑块内出血、斑块破裂、血栓形成、钙化、动脉瘤形成等在纤维斑块和粥样斑块基础上发生的继发性改变[8-9]。

2 颈动脉粥样硬化易损斑块

近年来，大量研究对动脉粥样硬化斑块的发生机制、成分、稳定性及防治等内容进行了探讨，广泛认为不稳定的易损斑块是心脑血管疾病的主要病理生理基础[7]。发表于The New England Journal of Medicine的一项系列研究结果显示，颈动脉粥样硬化病变是卒中和急性冠状动脉事件的重要危险因素之一[10]。在缺血性脑血管病患者中，76.2%存在单侧颈动脉粥样硬化病变，58.2%存在双侧颈动脉粥样硬化病变[11]。针对颈动脉粥样硬化严重病变进行颈动脉内膜剥脱术等外科治疗可以大幅度降低脑血管病的发病风险[12]。以往的一些研究认为，颈动脉粥样硬化斑块所导致的管腔狭窄、血流动力学改变是缺血性卒中风险的相关标志[13]。随着研究的深入，发现颈动脉粥样硬化导致颈动脉狭窄继发远端血流量减少引起缺血性卒中的发生率并不高[14]，单纯以颈动脉狭窄程度来预测缺血性卒中事件的发生缺乏足够充分的证据。与此同时，多项研究表明，颈动脉粥样硬化斑块的组成成分与脑血管病的发生密切相关[7，15]。因此，监测和评价斑块的形态学变化可能比管腔的狭窄程度具有更高的临床价值。

颈动脉粥样硬化引起缺血性卒中的病理机制主要为易损斑块破裂脱落的栓子栓塞颅内血管或颈动脉狭窄导致的低灌注[16]。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）根据磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现将颈动脉粥样硬化斑块分为Ⅰ～Ⅷ型。Ⅰ～Ⅱ型：管壁厚度接近正常，管壁无钙化；Ⅲ型：内膜弥漫增厚或小的无钙化偏心性斑块；Ⅳ～Ⅴ型：含有较大的坏死脂核、覆有纤维帽的斑块，可伴少量钙化；Ⅵ型：斑块表面溃疡，或斑块内出血、血栓形成；Ⅶ型：钙化斑块；Ⅷ型：无脂质核的纤维斑块，可伴有少量钙化。其中Ⅳ～Ⅷ型斑块为易损斑块。易损斑块的主要病理学特点包括[17-20]：①有比较大的脂质核心，一般大于斑块体积的40%，多为偏心性；②比较薄的纤维帽（厚度＜250 μm）；③大量炎症细胞（主要是巨噬细胞和激活的T淋巴细胞）浸润；④平滑肌细胞数量和胶原含量明显减少；⑤斑块内出血、新生血管形成及表面溃疡。通过进一步研究发现，新生血管可以促进粥样硬化病变的发展[21]，甚至诱发斑块内出血和斑块破裂及其并发症的发生，是斑块不稳定的重要因素之一[22-23]。

3 动脉粥样硬化斑块内新生血管

近年来，多项研究发现动脉粥样硬化斑块内有病理性新生血管形成[24-26]。斑块内新生血管的形成可能是对血管壁缺血、损伤、炎症修复所产生的一种自身反应，与缺血缺氧、炎症反应、药物、机械因素以及一些血管危险因素有关，是外界环境因素和内在多基因调控异常共同作用的结果[22]。研究证实，斑块内新生血管与炎症、纤维帽厚度、脂核大小一样，是斑块破裂的独立预测因子，且目前被认为是斑块破裂的最有力的独立预测因子[27]。早在1984年，Barger等[5]就已经注意到动脉粥样硬化斑块与内膜血管生成之间存在相关性，正常动脉滋养血管网只存在于外膜及中膜的外1/3，而在动脉粥样硬化的血管中，这个血管网更加丰富并一直延伸至内膜。1999年Chen等[28]根据AHA对粥样病灶的病理分型，分析了动脉粥样硬化病变内膜新生血管的发生率，结果表明Ⅰ型新生血管发生率为31%，Ⅱ型为42%，Ⅲ型为66%，Ⅳ型为72%，Ⅴ型为79%，Ⅵ型则为100%。从研究结果可以看出，在动脉粥样硬化最早期即有新生血管的生成，同时随着病变从Ⅰ型到Ⅵ型进展，新生血管的检出率相应增加，这说明新生血管与动脉粥样硬化发生发展密切相关。斑块内新生血管是仅由简单的内皮细胞围成的管道，缺乏紧密连接，基底膜连续性中断，周围没有支撑的结缔组织，血管管壁发育不完善，血管脆性大，容易破裂出血，诱发斑块破裂，继发血栓形成，从而引起急性缺血事件的发生[29]。除了自身结构的影响因素之外，斑块内新生血管还可以通过以下途径影响斑块的稳定性：①新生血管是血脂沉积于斑块局部的重要通道之一。在动脉粥样病变晚期，即使在厚纤维帽覆盖的情况下，通过此通道斑块内脂质积聚仍可继续进行，最终形成大的脂质核心使斑块变得不稳定。②斑块内新生血管内皮细胞高表达的黏附分子促使各种炎症细胞在病变部位聚集活化，活化的单核/巨噬细胞还可分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），MMPs通过降解细胞外基质成分，削弱纤维帽结构，导致斑块易破裂[30]。

4 斑块内新生血管的相关检查技术

理想的动脉粥样硬化病变的检查方法除了能提供动脉管腔直径和狭窄程度等信息外，还应能准确反映斑块的构成成分和表面形态学特征。目前，对不稳定斑块的影像学检查主要包括超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、MRI及放射性核素显像等，斑块内新生血管的相关检查技术仍并不完善[31]。近年来，CT、MRI和超声显像技术等不断发展并广泛应用于临床。高分辨MRI等影像技术可以为颈动脉粥样硬化斑块的诊断提供大量的解剖信息，一些新技术还可以对斑块内的新生血管进行评估。动态增强MRI除可对组织微循环灌注显像外，亦可评估组织微血管结构及功能状态（例如微循环、灌注及毛细血管通透性），但是动态增强MRI灌注强度的定量值不仅反映斑块内新生血管中造影剂强度，也同时包括了弥散至细胞外基质中的造影剂，从而引起对斑块内的新生血管密度的过度评估，若将该定量指标应用于临床，还需进行一系列相关实验得出其可靠的校正系数[32-33]。靶向微气泡超声可利用造影剂微气泡作为血管内示踪剂实时追踪并显示斑块内新生微小血管，根据增强情况对斑块的易损性进行可视化定量评估，但尚不能够清晰地表现新生血管的解剖形态及周围成分特征[34]。光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT）是近10年发展起来的一种非接触、高分辨率层析和生物显微镜成像设备，它可以利用近红外线及光学干涉原理对新生血管内横断面进行成像，也可以量化评估粥样硬化斑块内的局部组织变形程度[35-36]。近年来，一些研究通过结合影像技术和数字图形成像技术，直观地呈现出包括新生血管在内的斑块各部分受力大小，并且可以动态观察到各组分随着血压变化对整个斑块生物力学环境及稳定性的影响，Teng等[37]基于此研究发现斑块内新生血管与斑块内出血及其稳定性相关。目前，由于技术方法尚未成熟、设备条件的限制、扫描所需时间较长等原因，这些新型技术还未在临床上得到普及。

5 斑块内新生血管的治疗

新生血管的形成可以促使斑块进一步发展并增加斑块的不稳定性，因此，斑块内新生血管的治疗是减缓颈动脉硬化斑块形成发展以及预防缺血性卒中事件发生的有效措施。Wilson等[38]在动物模型上证实，血管生成抑制药物可以抑制动脉粥样硬化病灶内新生血管的形成，减缓斑块的发展。目前，已经发现300多个潜在的血管生成抑制剂，其中80种已经应用于临床试验，它们的作用机制为：①抑制内皮细胞增殖；②抑制内皮生长因子的产生；③抑制内皮细胞酪氨酸激酶受体的信号传递；④抑制MMPs的活性等。2种或2种以上作用机制不同的药物联合应用，可发挥更好的治疗效应[39]。此外，他汀类药物除了明显的降脂作用，还可以抑制内皮细胞的迁移、黏附，减少动脉粥样硬化病变中病理性新生血管的形成，同时可以减少血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达以及MMP-2、MMP-9等MMPs的分泌，从而使斑块更趋于稳定。

综上所述，斑块内新生血管是在动脉粥样硬化病变基础上发生的，并且可以促进动脉粥样硬化易损斑块的形成和发展。目前，斑块内新生血管在动脉粥样硬化发生发展中的作用机制仍存在争议，进一步研究新生血管的发生机制及其病理生理意义，同时积极寻求相应治疗方法，有利于更好地认识动脉粥样硬化疾病，更有效地预防缺血性卒中事件的发生。相信随着研究的不断深入和辅助检查技术的不断进步，将会在今后发展出更多无创、方便、准确的检查方法用于脑血管病的筛查和临床患者的治疗中，并且及时识别颈动脉粥样硬化性斑块早期形成、发展变化，全面准确评估脑血管病的发生、疗效和预后。

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