抗HIV病毒治疗疗效评估的研究进展

王蕊隆素素

(1.广州同和解放军疗养院三科，510515；2.四川大学华西公共卫生学院，610041)

抗HIV病毒治疗疗效评估的研究进展

王蕊1隆素素2

(1.广州同和解放军疗养院三科，510515；2.四川大学华西公共卫生学院，610041)

人类免疫缺陷病毒造成人类免疫系统的缺陷。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属反转录病毒的一种。HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病患者，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染；自被发现以来艾滋病在全球迅速蔓延，已变成人类前所未有的最具毁灭性的疾病。1996年高效抗逆转录病毒治疗(HAART)问世，它的使用大大降低了艾滋病患者的死亡率及机会性感染的发生率，提高了生存率和生活质量。虽然整体来说，抗病毒治疗取得了较显著的效果，但对于HIV感染者和艾滋病患者个人来说治疗效果并不确定，因此进行疗效评估以更大程度的提高抗病毒治疗药物对患者的疗效尤其重要；本文针对国内外研究，对疗效评估指标进行综述，以期为今后的深入研究提供依据。

HIV/AIDS；抗反转录病毒治疗(ART)；HAART；疗效评估

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，它造成人类免疫系统的缺陷。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属反转录病毒的一种。HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病患者，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎、念珠菌、肺孢子虫等多种病原体引起的严重感染等，后期常常发生恶性肿瘤，并发生长期消耗，以至全身衰竭而死亡。1981年，在美国男性同性恋者中发现首例AIDS患者[1]。自被发现以来艾滋病在全球迅速蔓延，已变成人类前所未有的最具毁灭性的疾病。艾滋病无法治愈，病死率极高；作为一个全球公共卫生的重大问题，给许多国家和地区人类发展带来了严重危害。目前虽然没有药物可以治愈艾滋病，但持续的抗反转录病毒治疗(Antiretroviral treatment，ART)可以有效的抑制HIV的复制，减缓HIV感染后发展到艾滋病的进程；经过积极规范的抗病毒治疗后，艾滋病患者血浆中病毒载量明显下降，各种机会性感染得到有效控制[2]，患者的生存状况和生活质量得到显著改善。中国2003年启动艾滋病免费抗病毒治疗，2006年中原6省部分地区既往有偿采供血人群调查显示，进行规范化抗病毒治疗后，艾滋病患者病死率由治疗前的27.3/百人年下降到治疗后的6.8/百人年[3]。虽然整体来说，抗病毒治疗取得了较显著的效果，但对于HIV感染者和艾滋病患者个人来说治疗效果并不确定，因此进行疗效评估以更大程度的提高抗病毒治疗药物对患者的疗效尤其重要；本文针对国内外研究，对疗效评估指标进行综述，以期为今后的深入研究提供依据。

1 HIV流行现状及其治疗方案概述

1.1 HIV流行现状概述及抗病毒治疗覆盖情况 据WHO报道，截至2012年底，全世界HIV感染者和艾滋病患者共约3 530万例，其中2012年的新发感染者为230万例，2012年死于AIDS的为160万例[4]。就地区分布而言，撒哈拉沙漠以南的非洲HIV感染者和艾滋病患者最多，约有2 500万例，占总数的70.8%，其次为南亚和东南亚约有390万例，占总数的11.0%，排在第三位的是拉丁美洲，约130万例。2012年平均每天大概有6 300例的HIV新发感染者，其中95%发生在中低收入国家中，大约有700例是儿童感染者(＜15岁)，大约5 500例发生在15岁以上，且39%发生在15～24岁的年轻人中[4]。

中国艾滋病疫情估计显示：截至2013-09-30，全国共报告现存活艾滋病病毒感染者和艾滋病患者约43.4万例；2013-01—09新发现艾滋病病毒感染者约7.0万例[4]。目前，经性途径传播已成为我国主要的传播途径。2013-01—09新发现的艾滋病病毒感染者和患者中经性传播比例为89.9%(其中经异性传播比例为69.1%、经同性传播为20.8%)、经静脉注射吸毒传播和经母婴传播的比例分别为7.6%和0.9%。

2011年中国艾滋病疫情估计结果表明，我国艾滋病疫情呈现以下5个特点：第一，全国艾滋病疫情依然呈低流行态势，但部分地区疫情严重；第二，HIV感染者和AIDS患者数量继续增加，但新发感染人数保持在较低水平；第三，既往HIV感染者陆续进入发病期，AIDS发病和死亡增加；第四，传播途径以性传播为主，所占比例继续增高；第五，感染人群多样化，流行形势复杂化[5]。

WHO选取了22个HIV感染高发国家进行抗病毒治疗覆盖情况的统计，结果显示：2011年，约有1 170万例的HIV感染者和AIDS患者进行了抗病毒治疗，占总病例数的54%；2012年，约有1 230万例的HIV感染者和AIDS患者进行了抗病毒治疗，占总病例数的63%[6]，抗病毒治疗的覆盖率有所提高。

1.2 目前HIV抗病毒治疗方案概述 自1996年高效抗逆转录病毒治疗(Highly Active Anti-retroviral Therapy，HAART)问世以来，大大降低了艾滋病患者的死亡率及机会性感染的发生率，提高了他们的生存率和生活质量[7]。HAART的治疗目标希望在药物毒副作用最小的前提下，最大限度地抑制体内HIV病毒的复制。目前抗病毒药物不断取得新的进展，常用的抗病毒药物分为以下几类：NRTIs(核苷类逆转录酶抑制剂)，NNRTIs(非核苷类逆转录酶抑制剂)，PIs(蛋白酶抑制剂)，T-20(膜融合阻断剂)。

在我国免费治疗中，治疗方案是根据我国目前可以获得的抗病毒药物而决定。所有的一线治疗方案均包含三种抗病毒治疗药物，其中包括两种核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)类药物和一种非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTs)类药物[8]。医生在开始抗病毒药物治疗时，应综合考虑各种情况，如是否合并结核病或者肝炎、是否处于妊娠期或者准备妊娠，以及是否接受过抗病毒治疗等因素来选择适宜的治疗方案。NRTIs类药物主要包括：齐多夫定(AZT、ZDV)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、去羟肌苷(ddI)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(TDF)，NNRTIs类药物主要包括：依非韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)，PIs类药物主要包括：阿扎那韦(ATV)、茚地那韦(IDV)(仅作为不能耐受NNRTIs的替代用药)、洛匹那韦＋利托那韦(LPV/r，克力芝)。对于成人和青少年艾滋病患者 (服用奈韦拉平预防母婴传播的妇女除外)，未接受过抗病毒治疗患者的一线抗病毒治疗方案为AZT2或d4T＋3TC＋NVP，对NVP不能耐受或禁忌的患者，选择下述两种方案之一：(AZT或d4T)＋3TC＋EFV[8]；对于特殊人群的抗病毒治疗方案则需特殊处理，如对于艾滋病合并结核病患者，治疗推荐：优先考虑抗结核病治疗，再结合其CD4细胞计数的基线水平来确定治疗方案。

2 疗效评估研究进展

2.1 经典指标 抗病毒治疗抑制病毒复制和改善免疫功能的效果可以通过定期检测HIV病毒载量和CD4＋淋巴细胞来评价；这两个指标也是抗病毒治疗疗效评估的经典指标。

2.1.1 CD4＋淋巴细胞 T细胞是白血球细胞，在免疫系统中扮演很重要的角色。人体内有二种主要的T细胞，其中一种是称为CD4细胞，在T细胞的表面。这些CD4细胞又称为免疫系统的“辅助手”(helper)，能指挥身体对抗微生物，例如病毒。CD4 T淋巴细胞是人体免疫系统中一种重要的免疫细胞一简称为CD4细胞。由于HIV的攻击对象正是人体的CD4细胞，因此CD4计数能够直接反映人体免疫功能，是提供HIV感染患者免疫系统损害状况最明确的指标。HIV主要侵犯人的CD4细胞，病毒在细胞内复制，使免疫细胞数量减少及功能缺陷，机体免疫平衡被打破，导致各种机会感染和肿瘤的发生[9]。HIV感染者的免疫功能低下，主要表现在CD4细胞数随着病程的进展而下降，速率取决于HIV的复制水平。当CD4细胞计数低于200个/mm3时，逐渐出现临床症状[10]。多项研究[7，11-13]均表明，监测CD4细胞计数水平可有效的评估抗病毒治疗的疗效；HIV感染者经抗病毒治疗后，其治疗前后CD4细胞计数水平比较有统计学差异。

2.1.2 HIV病毒载量 HIV病毒载量是直接反映HIV在体内复制情况的一个指标，HIV感染经抗病毒治疗后，其病毒载量明显下降，因此HIV病毒载量是疗效评价一个很直观的指标。目前，绝大多数的抗病毒疗效评估均会使用病毒载量这一指标，多项研究表明，抗病毒治疗后HIV病毒载量明显下降，且治疗前后差异有统计学意义[14-17]。

2.2 生存质量评价 HIV病毒载量和CD4＋淋巴细胞均为评价抗病毒治疗疗效的过程指标(中间指标)，又称替代结局指标，因此并不能作为评定疗效的唯一指标，我们需要加入终点指标来完善对疗效的整体评价，如生存质量的评价，对最终结局进行生存分析等。抗病毒治疗可提高艾滋病患者的生存质量，并降低其死亡率，提高生存年限。目前，国内对于生存质量的评价大多采用生存质量WHOQOL-HIV-BREF中文简表进行研究，陈谐捷等[18]在高效联合抗反转录病毒治疗对艾滋病患者生存质量的影响的研究中发现随着高效联合抗病毒时间的延长，艾滋病患者的独立领域得分逐渐升高，其他领域得分无明显变化；闫存玲等[19]的研究也得到了类似的结果。因此，对生存质量的评价可加强对患者的有效管理，进而提高抗病毒治疗的效果。可使用寿命表法、COX回归比例风险模型等对抗病毒治疗的结局进行分析，大量的生存分析研究[20-22]均表明并提供规范的抗病毒治疗，是降低AIDS病死率的有效途径；因此，生存分析也是抗病毒治疗疗效评估的一个重要指标。

2.3 其他指标

2.3.1 外周血淋巴细胞总数变化(△TLC) HIV进入人体后主要攻击CD4＋T淋巴细胞，引起CD4＋T数量减少和功能减低，导致各种机会性感染和肿瘤而死亡；而采用流式细胞仪检测CD4＋T计数准确可靠，但该设备价格昂贵，检测成本高；经济不发达地区和基层医疗机构无法开展，因此，提出应用△TLC预测△CD4＋计数CD4＋T计数。有文献报道，TLC和CD＋4有显著的正相关性[23]。范修平等[24]在“外周血淋巴细胞监测HIV和获得性免疫缺陷综合症疗效评价”中显示，△TLC与△CD4＋T呈直线正相关(r＝0.809，P＜0.01)，分别用△TLC170、330、630、910个/LL细胞预测△CD4＋T50、100、200、300个/LL细胞时具有较好的预测价值，各项评价指标符合率基本达到90%以上，显著高于相同时间下用TLC预测CD4＋T计数的价值。此研究认为应用△TLC预测△CD4＋T计数，可比TLC更加直观、准确的反映HIV感染者疾病进展和评价AIDS患者HAART的疗效。

2.3.2 CD4/CD8比值和CD8细胞激活分子 CD8细胞是T淋巴细胞的一种，CD8＋T淋巴细胞是机体抗HIV最主要的免疫细胞，在HIV感染初期，随着病毒量的增加，CD8＋淋巴细胞的数量也随之上升，其数量与病毒量呈正相关[25]；CD4＋/CD8＋比值的可用于预测HIV感染者的预后[13]。吕程等[26]在HIV感染者T淋巴细胞亚群的特点及临床意义中表明：HIV感染者CD4＋细胞百分率及CD4＋/CD8比值显著降低，而CD8＋细胞明显增高。

韩杨等[27]对236例HIV/AIDS患者的分析表明，CD8＋T淋巴细胞的CD38、HLA-DR分子表达比例与病毒载量之间呈现显著正相关，与Liu Z等[28]的研究结果一致。经流式细胞仪检测CD38、HLA-DR的费用远低于病毒载量的检测费用，且耗时短；因此，在资源贫乏地区，CD8＋T淋巴细胞的激活水平作为病毒载量替代指标具有明显优势[29]。

2.3.3 平均红细胞体积(MCV)及其变化值 平均红细胞体积(MCV)是指红细胞的平均体积，当人体受到HIV攻击，红细胞受损，平均红细胞体积会下降，经过ART治疗后MCV会有一定的回升。胡型忠等[30]在“平均红细胞体积在刊即感染者高效抗反转录病毒治疗疗效评价中的应用”中提出，HIV患者HAART治疗时MCV存在相应变化，平均红细胞体积变化值(△MCV)同△CD4＋T细胞存在一定相关性，MCV判断患者HAART疗效有一定临床价值；在首次HAART治疗的疗效评估中，当△MCV的临界值取12.5时，敏感度和特异度分别为82.9%，85.7%。

2.3.4 HIV感染免疫相关分子 HIV感染后人体免疫系统异常激活，导致相关基因表达或者蛋白(包括复合蛋白、酶、多肽等)即HIV感染相关免疫标志分子发生特异性改变。HIV感染相关免疫标志分子研究有可能克服CD4＋T淋巴细胞计数的局限性，成为新的HIV治疗效果评价的指标[31]。

2.3.4.1 肿瘤坏死因子(TNF-a)及其受体TNFRs、sTNFRs TNF-a作为一种人体免疫系统中重要细胞因子，通过增加NP-KB与HIN长末端重复序列结合而诱导HIV的复制。临床研究表明艾滋病患者TNF-a的水平较高。另外，HIV感染者的外周血单个细胞比未感染者分TNF-a的水平更高[32]。因此TNF-a在Hlv感染患者体内很可能起重要作用。但是，在艾滋期症状前的无症状感染期，TNF-a的水平较低，被机体清除较快，往往难以检测。TNF-a在HIV感染者体内是通过与相应受体(TNFRs)结合发挥核心免疫调节作用的。因此，TNF受体TNFRs引起人们重视。sTNFRs来源于激活的单核细胞和淋巴细胞，包括激活的T细胞、B细胞和巨噬细胞等，是免疫细胞的高度激活的主要标志分子。随着HIV感染病程进展，外周血sTNFRI、sTNFR IT水平不断升高，而且与血浆HIV RNA水平呈正相关；与CD4＋T细胞数量呈负相关。显示sTNFR I、sTNFRII水平与HIV感染病程进展密切相关。

2.3.4.2 白介素(IL-2，IL-6，IL-7，IL-16等) IL-2是最重要的一种淋巴因子，由活化的T淋巴细胞产生。IL-2也是通过与其受体(IL-2R)结合，在免疫系统中发挥重要作用；临床表明HIV感染者血清IL-2显著低于健康者，提示HIV感染者CD4＋T细胞数量功能减退。IL-6是由激活的巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞分泌。研究表明由于抗原刺激(病毒感染身的诱导)以及B细胞活化，HIV感染者血清中IL-6较健康者显著增高[33]。HIV调节蛋白(如Tat)诱导T细胞或单核细胞表达IL-6，而IL-6可促进HIV表达与复制。采用免疫组化技术和定量成像分析发现，外周淋巴组织中的树突细胞能产生IL-7，并且在淋巴细胞耗竭的组织中这类细胞产生IL-7明显增加，由此认为IL-7分泌增加是机体对T细胞耗竭的一种反应[34]。IL-16曾被称为淋巴细胞趋化因子，主要由CD8"T淋巴细胞产生。虽然HIV供给人体时，这些白介素类的物质的反应不特定，但是仍可作为辅助指标来进行HIV抗病毒治疗后的疗效评估。

3 讨论

对于抗病毒治疗的疗效评估指标，目前的研究显示主要有以上所陈列的指标。综合来说，疗效评估指标可分为两类：中间指标和结局指标，中间指标就包括CD4淋巴细胞计数、HIV病毒载量、CD4/CD8比值、CD38、外周血淋巴细胞总数及其变化、HIV感染免疫相关分子等；结局指标即为对结局的评价：生活质量评估和生存分析。在资源足够的背景下，能将多种指标联合起来进行疗效评估，得到的评估结果效度、信度都会较高；但是，往往在不同环境下进行疗效评估会遇到不同的问题，这时，我们应综合考虑各方面的因素来对疗效指标进行合理选择。

CD4细胞计数虽然是经典指标，但也有其局限性，首先，CD4细胞计数仅仅反映的是CD4细胞的一个数量，它并未反映CD4细胞的功能如何，因此，它并未准确反映患者机体的免疫功能水平如何；其次，CD4细胞计数可能会受到年龄、检验次数、吸烟等生活习惯的影响[35]；另外在资源贫困地区，CD4细胞计数的检测也是一大难题，对于这种情况，有研究表明可用外周总淋巴细胞数(TLC)予以代替，TLC的检测简便、经济，在短时间内即可得到结果[29]，在可检测CD4细胞计数的机构也可将TLC作为快速检测指标来替代CD4细胞计数。有研究表明CD4细胞和临床分期是抗病毒治疗病毒抑制的独立预测因素[36]，因此，CD4细胞计数对于抗病毒治疗的疗效评价有着重要意义。

毋庸置疑，HIV病毒载量是评估疗效的精确指标，同时，对仪器的要求也高，因此，很多基层机构并不具备检测HIV病毒载量的条件，在这种情况下，若要进行HIV抗病毒治疗的疗效评估只有选择替代指标；有研究提出用CD8淋巴细胞的CD38、HLA-DR分子来作为HIV病毒载量的替代指标[29]，如上面所述的，有研究[27，37]证实了CD38、HLA-DR分子表达和HIV病毒载量是呈正相关的。

生存质量的评价和生存分析作为疗效评估的结局评价指标具有不可替代的作用，但是，同样的，我们可以对生存质量评价的量表进行深入的研究，可以进一步的探索开发出比目前大多数研究使用的生存质量WHOQOL-HIV-BREF中文简表更具信度和效度的生存质量评估量表，而且，我们可以针对中国或者是亚洲人口特征开发出针对亚洲患者的生存质量评估量表；生存分析是对整体HIV抗病毒治疗疗效的评估，因此，它也可用于不同地区、不同人群之间的比较研究，同时，还可用于探索影响结局的影响因素。

目前，对于HIV感染相关免疫分子的研究较多，但研究大多显示HIV感染相关免疫分子虽然可以随着病情进展发生变化，可作为疗效评价指标之一，但并未见研究证实这些免疫分子对抗病毒治疗疗效评价具有特异性，因此很难作为单独的指标来评价疗效，可以作为辅助指标进行全面的疗效评价。

综上所述，CD4细胞计数、病毒载量和生存质量的分析仍然是抗病毒治疗疗效评价的最主要及最有价值的指标；对于疗效评价指标的选择，我们应综合各方面予以综合考虑，选择当前情况下可及的及能有效反映疗效的指标，并可结合临床体征等加以综合分析。当然，需要更进一步的研究来寻找更具特异性的、更具推广性的疗效评级指标。

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