他汀联合贝特类降脂治疗的研究进展

马宏娟（综述） 潘国忠（审校）

综 述

他汀联合贝特类降脂治疗的研究进展

马宏娟（综述） 潘国忠（审校）

联合降脂治疗；心血管剩留风险；他汀；贝特

Combined lipid-lowering therapy；Residual cardiovascular risk；Statins；Fibrates

脂代谢紊乱与冠心病的发生发展有着十分密切的联系，调节血脂异常在冠心病的一、二级预防中具有重要意义。高甘油三酯、低高密度脂蛋白的血脂异常是导致心血管剩留风险的重要因素。单独应用他汀类药物难以全面达标，因此就有必要联合降脂治疗。其中他汀联合贝特类药物治疗是目前研究较为热点的课题。本文对他汀联合贝特类治疗的背景、疗效及安全性的研究进展进行了系统阐述。

1 联合降脂治疗的背景

1995 年以来发表的 CARE、4S、LIPID、WOSCOPS、HPS、LIPS、MIRACL、Post-CABG、PROSPER 等大规模临床试验充分表明，他汀类药物可明显降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），可明显降低冠心病的发病率及死亡率，并可明显降低总死亡率。这些临床研究充分说明他汀调脂是防治冠心病的基石。

尽管研究表明积极降低LDL-C可以防治冠心病，并可能获得更大的益处，但目前血脂达标状况仍不容乐观。血脂治疗评估工程（L-TAP）[1]报道4888例接受降脂治疗的患者中仅有38%达标，冠心病患者中只有18%达标，其他相关调查结果也与此类似[2,3]。原因之一可能是单一他汀类药物具有局限性，不能完全满足指南对降脂达标的要求。指南中强调降脂治疗的首要目标是降低LDL-C，同时还要求非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）达标[4]。他汀类药物虽然是目前降LDL-C疗效最强的药物，但对甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的调节作用并不理想。有项荟萃分析的研究比较了高剂量和中等剂量的他汀治疗对主要心血管事件的影响，结果发现，高剂量他汀治疗与标准剂量相比，尽管能进一步减少16%的心血管事件，但血脂不达标者仍比较多，且有较高的心血管剩留风险[5]。安全性考虑是血脂难以达标的另一重要原因。他汀类药物随着剂量的增加，不良反应亦增多，因此不能片面追求提高疗效而过度增大剂量。基于这种原因就有必要考虑联合降脂治疗，其中他汀联合贝特类药物治疗是目前研究较为热点的课题。

2 他汀联合贝特调脂治疗的安全性及疗效研究

2.1 他汀与贝特类药物药理学作用机制 他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝摄取，降低LDL-C及极低密度脂蛋白（VLDL）的浓度。

贝特类药物主要是激活过氧化物酶增殖激活受体-a（PPAR-a），调节与血脂代谢有关的几个基因表达，如调控apoAⅠ、apoAⅡ和脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的表达，从而促进HDL-C的合成。此外激活PPAR-a也能增加HDL-C受体-三磷酸腺苷结合转运体-1、CD-36和LIMPⅡ类似物1/清道夫受体B型1类的表达，加速胆固醇从外周细胞中清除和被肝细胞摄取，促进胆固醇的逆向转运。除了降低血脂，贝特类药物的益处还可能与非降脂作用有关，如抗炎症作用、改善内皮细胞功能、改善胰岛素抵抗、延缓糖尿病患者微量白蛋白尿的进展、降低促凝血因子血纤维蛋白原和纤溶酶原激活剂抑制物-1的含量等，这些作用至少在理论上能降低冠状动脉事件的风险。

他汀与贝特类调脂治疗的作用机制不同，二者合用有协同、互补作用，可进一步全面改善血脂水平。实验室研究曾发现，他汀联合贝特能够增加PPAR-a/视黄醇X受体（RXR）a的转录活性，降低核转录因子NF-kB的转录活性，改善内皮依赖性血管功能和胰岛素敏感性。此为他汀联合贝特类药物治疗提供了分子理论基础。

2.2 血脂相关性心血管剩留风险研究近况 狭义心血管事件剩留风险是指目前循证为指导的治疗后，仍然发生的与血脂异常有关的大血管、微血管事件风险[6]。最新的胆固醇治疗试验（Cholesterol Treatment Trial，CTT）荟萃分析（包括25个他汀研究，155 613例患者，其中既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照研究）显示：LDL-C每降低1 mmol/L，冠状动脉事件相对可减少23%，但冠状动脉事件剩留风险仍有77%[7]。

在他汀治疗有效降低LDL-C后，TG增高成为心血管病剩留风险的重要组成部分。胆固醇和复发事件（CARE）以及普伐他汀对缺血性疾病的长期干预研究（LIPID）合并分析表明，高甘油三酯是他汀类药物治疗的患者发生心血管事件的主要危险因素，提示高TG为心血管剩留风险的重要因素之一。PROVE IT-TIMI 22研究[8]显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（＜1.8 mmol/L，70 mg/dl），高TG（≥2.26 mmol/L，200 mg/dl）的患者发生主要心血管事件的风险仍较TG＜2.26 mmol/L的患者增加27%。一项前瞻性队列研究表明：升高的血浆TG水平与心血管事件的复发相关，尤其是冠状动脉疾病患者[9]。血HDL-C水平可能也是与血脂异常相关的心血管事件剩留风险的重要因素。ACCORD血脂研究发现，单用他汀治疗组中，合并高TG、低HDL-C（TG≥204 mg/dl，HDL-C≤34 mg/dl）的患者主要终点事件的发生率为17.32%，而其他患者的主要终点事件的发生率仅为10.11%[10]。一项大规模人群汇总分析显示，HDL-C水平与冠心病呈负相关，HDL-C每升高1 mg/dl，心血管病风险降低2%～3%[11]。

2010年发表的一项研究结果显示，TG和HDL-C对冠心病剩留风险有协同作用。尽管LDL-C已达到2.0 mmol/L，但同时合并高TG和低HDL-C患者的冠心病风险是两者均正常患者的10.3倍[12]。

2.3 他汀与贝特类合用的优势及研究进展 一项全球血脂异常调查研究（DYSIS）[13]显示，在 LDL-C＜2.5 mmol/L的 2型糖尿病和代谢综合征患者中，仍有44%的患者TG升高，40%的患者HDL-C降低，22%的患者两者同时异常。TG升高和HDL-C降低是构成心血管剩留风险的主要血脂异常表型，而具有致粥样硬化血脂异常的2型糖尿病患者、代谢综合征患者是主要防治对象。标准剂量的他汀治疗可以使LDL-C至少降低30%～40%，但TG仅降低10%～20%，HDLC升高4%～8%，而贝特类药物可使TG平均降低20%～50%，HDL-C升高10%～20%[14]。中国成人血脂异常防治指南、美国全国胆固醇教育计划、欧洲血脂异常管理指南等均建议心血管高危患者可加用贝特类来治疗致动脉粥样硬化性血脂异常。

最近一项荟萃分析的资料来自Medline、Embase和Cochrane图书馆检索出的13项随机对照试验，共包括7712例患者，比较了联合治疗和单用他汀治疗对整个血脂谱的影响。结果显示，他汀联合非诺贝特与单用他汀相比能进一步降低 LDL-C［均差（MD）：-8.82 mg/dl；95%CI 12.28～5.36；P＜0.05］、TG（MD：-57.51 mg/dl；95%CI 94.33～20.68；P＜0.05）、TC 水平（MD：-11.18 mg/dl；95%CI 16.08～6.27；P＜0.05），同时升高 HDL-C 水平（MD：4.65 mg/dl；95%CI 3.10～6.19；P＜0.05）[15]。而 Goldberg 等[16]则比较了单用阿托伐他汀、单用非诺贝特的活性代谢物非诺贝酸（ABT-335）以及二者联合治疗613例混合型高脂血症患者的疗效，结果显示阿托伐他汀（40 mg/d）与 ABT-335（135 mg/d）联合治疗优于任何一种单药治疗，二者联合可使TG下降42.1%，LDL-C下降35.4%，HDL-C升高12.6%。那么联合治疗进一步降低TG等的同时，是否会带来进一步的临床获益呢？为此Klempfner等[17]对正在吸烟的急性冠脉综合征患者进行了一项对比研究，比较了苯扎贝特和他汀联合治疗与他汀单药治疗对这些患者30天再住院率的影响，结果发现联合治疗组与单药治疗组相比，30天再住院率明显下降（12.8% 比 19.0%，P=0.028）。而另一项包含了8982例以色列急性冠脉综合征患者的调查研究显示，与单用他汀治疗的患者相比，联合应用他汀和贝特治疗的患者具有更低的主要不良心血管事件（MACE）发生率（P=0.01）和30天再住院率（P=0.03）[18]。对于合并糖尿病的患者，联合治疗的获益同样显现。如ACCORD血脂研究[10]共入选5518例2型糖尿病患者，平均随访4.7年，是观察他汀联合非诺贝特对心血管剩留风险影响的大型临床研究。其亚组分析表明，与单纯应用辛伐他汀20～40 mg/d比较，非诺贝特联合他汀可降低伴高 TG（≥2.30 mmol/L）、低 HDL-C（≤0.88 mmol/L）糖尿病患者的主要心血管事件，MACE事件降低了31%。另一项针对糖尿病患者的研究[19]（非诺贝特干预降低糖尿病事件研究）对比了非诺贝特与安慰剂对2型糖尿病患者预后的影响，结果显示，两组患者总心血管事件发生率无显著差异，但接受非诺贝特治疗的高TG（≥2.30 mmol/L）亚组患者总心血管事件率降低了27%（P=0.005），且所有非诺贝特组患者的微血管终点事件均显著降低。综合以上的研究结果，提示贝特类药物在降低TG升高和（或）低HDL-C患者的心血管剩留风险上具有不可替代的功效，可作为剩留风险干预的首选药物。

2.4 他汀与贝特类合用的安全性 在强调降脂获益的同时，联合降脂治疗的安全性是必须放在第一位的。由于拜斯亭（西立伐他汀类）在欧美国家出现引起横纹肌溶解和死亡的病例，对安全性的顾虑成为强化降脂治疗的主要障碍。然而，他汀类药物与贝特类药物物联合应用导致肌病等并发症的发生率增加并不是一个类效应。Guo等[20]用Pubmed搜索出1628篇关于他汀联合非诺贝特治疗安全性的文章进行荟萃分析，发现无1例肌病及横纹肌溶解的报道。在FIELD研究[19]中，约900例同时使用他汀和非诺贝特的患者，在4.7年的随访中，没有横纹肌溶解症的发生。一项大型回顾性队列研究（包括584 784例患者）发现，单用他汀类药物每十万人中有3.3人发生横纹肌溶解，而他汀联合非诺贝特发生横纹肌溶解是单用他汀类药物的3.75倍（95%CI 1.23～11.40），两组发生横纹肌溶解的风险均较低[21]。ACCORD血脂研究[10]显示，与单用他汀相比，非诺贝特联合他汀治疗时不良事件发生率差异无统计学意义。2013年发表的一项汇总了13项联用非诺贝特和他汀类药物包含7712例患者的荟萃分析显示，非诺贝特和他汀联合治疗与他汀单药治疗具有同样良好的耐受性[15]。

3 小结

大量的循证医学证据表明，有效地调脂治疗可以使缺血性心血管病发病率显著降低。控制血脂异常在心血管疾病的一、二级预防上起着重要的作用。单纯的一种降脂药物难以达到指南的要求，且以高TG和低HDL-C为主的致动脉粥样硬化血脂异常是心血管剩留风险的重要相关因素，对此进行干预亦是心血管疾病预防的重要组成部分。他汀调脂是防治冠心病的基石，贝特类药物在降低TG升高和（或）低HDL-C患者的心血管剩留风险上具有不可替代的功效，因此，他汀联合贝特降脂治疗可以充分发挥药物互补、协同作用，有利于全面调脂治疗，减少药物剂量，增加调脂疗效。

［1］Pearson TA，Laurora I，Chu H，et al.The lipid treatment assesment project（L-TAP）a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals.Arch Intern Med，2000，160：459-467.

［2］丁荣晶，马长生，陈红，等.北京地区心内科门诊冠心病患者胆固醇控制现状调查.中华心血管病杂志，2013，41：251-255.

［3］沈德蕾，张瑛，冯洁，等.社区缺血性心脑血管疾病患者相关血脂达标情况调查及影响因素分析.中国全科医生，2013，16：2377-2379.

［4］Reiner Z，Catapano AL，DeBacker G，et al.ESC/EASGuidelines for the management of dyslipidaemias：the Task Force for/he management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology（ESC） and the European Athemsclerosis Society（EAS）.Eur Heart J，2011，32：1769-1818.

［5］PreissD，SeshasaiSR，Welsh P，etal.Risk ofincident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy：a meta-analysis.JAMA，2011，305：2556-2560.

［6］血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识组.血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识.中国心血管病研究，2012，10：481-489.

［7］Delahoy PJ，Magliano DJ，Webb K，et al.The relationship between reduction in low-density lipoprotein cholesterol by statirs and reduction in risk of ardiovascular outcomes:an updated meta-analysis.Clin Ther，2009，31：236-244.

［8］Miller M，Cannon CP，Murphy SA，et al.Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial.J Am Coll Cardiot，2008，51：724-730.

［9］Van d Woestine AP，Wassink AM，Monajemi H，et al.Plasma tri-glyceride levels increaseth the risk for recurrent vascular events independent of LDL-cholesterol or non-HDL-cholesterol.Int J Cardiol，2013，167：403-408.

［10］ACCORD Study Group，Ginsberg HN，Elam MR，et al.Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med，2010，362：1563-1574.

［11］Emerging Risk Factors Collaboration， Di Angelantonio E，Sarwar N，et al.Major lipids，apolipoproteins，and risk of vascular disease.JAMA，2009，302：1993-2000.

［12］Carey VJ，Bishop L，Laranjo N，et al.Contribution of high plasma triglycerides and low high-density lipoprotein cholesterol to residual risk of coronary heart disease after establishment of low-density lipoprotein cholesterol control.Am J Cardiol，2010，106：757-763.

［13］Leiter LA，Lundman P，da Silva PM，et al.Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada：results of the Dyslipidaemia International tudy.Diabet Med，2011，28：13.

［14］Chapman MJ，Redfern JS，Mcgovern ME，et al.Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia：pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk.Pharmacol Ther，2010，126：314-345.

［15］Geng Q，Ren J，Chen H，et al.Adverse events following statin-fenofibrate Therapy versus statin alone：a meta-analysis of randomized controlled trials.Clin Exp PharmacolPhysiol，2013，40：219-226.

［16］Goldberg AC，Bays HE，Ballantyne CM，et al.Efficacy and safety of ABT-335 （fenofibric acid） in combination with atorvastatin in patients with mixed dyslipidemia.Am J Cardiol，2009，103：515-522.

［17］Klempfner R，Goldenberg I，Fisman EZ，et al.Bezafibrate treatment is associated with a reduced rate of rehospitalization insmokers after acute coronary syndrome.Cardiol J，2014，2［Epub ahead of print］.

［18］Tenenbaun A，Medvedofsky D，Fisman EZ，et al Cardiovascular events in patients received combined fibrate/statin treatment versus statin monotherapy：Acute Coronary syndrome Israeli Surveys data.Plos one，2012，7：e35298.

［19］Scott R，O’Brien R，Fulcher G，et al.Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome：the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes（FIELD）study.Diabetes Care，2009，32：493-498.

［20］Guo JM，Meng FB，Ma N，et al.Meta-Analysis of safety of the coadministration of statin with fenofibrate in patients with combined hyperlipidemia.Am J Cardiol，2012，110：1296-1301.

［21］Enger C，Gately R，Ming EE，et al.Pharmacoepidemiology safety study of fibrate and statin concomitant therapy.Am J Cardiol，2010，106：1594-601.

063000河北省唐山市，河北联合大学研究生院（马宏娟）；北京中医药大学东直门医院东区心内科（潘国忠）

潘国忠，E-mail：panguozhong108@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.03.020

R541.4

A

1672-5301（2014）03-0258－04

2013-11-26）