中医药治疗药物性肝损伤的研究概况*

朱 云 成佳黛 王立福 杨慧银 王仲霞 周 坤 肖小河 李永纲△

1.解放军医学院2012 级博士班(北京，100853) 2.解放军第302 医院中西医结合肝病诊疗与研究中心 3.北京中医药大学2007 级中医临床七年制

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的变态反应所致的疾病。DILI 发病率呈逐年上升趋势，成为国内外常见且较严重的药源性疾病［1］。目前DILI 治疗主要以停用损肝药物联合保肝治疗为主，而慢性重症胆汁淤积型DILI 以及药物性肝衰竭的治疗难度仍较大。临床报道中医药治疗DILI 可取得较好疗效，具有潜力和优势。现将近年中医药治疗DILI 的文献报道综述如下。

1 中医对DILI 的认识

DILI 临床表现多为乏力、纳差、肝区疼痛、黄疸等，慢性DILI 可见肝脏肿大、肝掌、蜘蛛痣等体征，在中医归属于“胁痛”、“黄疸”、“积聚”等范畴。中医古代文献中常记载因辨证不准、用药不当等因素导致“胁痛”、“黄疸”等证，疑为现代DILI 诊断范畴。《金匮要略》曰:“病黄疸，发热烦喘，胸满口燥者，以病发时，火劫其汗，两热所得”，为火劫误汗而发黄。《伤寒贯珠集》载:“经曰不宜下而更攻之，诸变不可胜数，……或胁痛发黄”。《类证治裁》曰:“大抵肝为刚脏，职司疏泄，用药不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和”，如药物过刚或过伐可能导致肝损伤。

中医认为，肝藏血，主疏泄，药毒随血入肝，受肝之疏泄，若先天禀赋异常，肝体已损，药毒郁积于肝，或药毒损害肝体，使其失于疏泄，致气机郁滞，胁肋为肝经所布，则胁痛;肝郁脾虚，脾失健运，则纳差、恶心;脾虚水湿失运，湿阻蕴热，蒸于皮肤，则皮疹、皮肤瘙痒;熏蒸肝胆，胆汁不循常道，泛溢肌肤，则黄疸;日久化瘀，则成积聚。病位在肝，与脾、胆、胃密切相关，日久及肾，关键病机为肝郁脾虚，湿热互结，气滞血瘀［2～4］。

高晶等［5］将DILI 中医证型分为肝脾不调、湿热壅滞、气滞血瘀、热毒瘀结、肝肾阴虚、虚实夹杂等。赵远红［6］对化疗药物致DILI 进行中医辨证，将其分为毒热炽盛型、湿毒内蕴型、肝郁脾虚型、阴虚型4 种中医证型，并分别予以清肝凉血、解毒散结，清热疏肝、利胆解毒，疏肝理气、健脾和胃，养阴通络、柔肝解毒不同治法。黄清杰等［7］将DILI 中医治法归类为清热解毒利湿、疏肝理气、补肾健脾、益气养血、活血化瘀。

2 DILI 的中医药治疗

2.1 中药复方

2.1.1 清热利湿类:以茵陈蒿汤为代表方剂。茵陈蒿汤具有泄热、利湿、退黄之功，使湿热黄疸从二便而去。现代研究表明茵陈蒿汤对肝细胞具有保护作用，能明显降低肝损伤ALT、AST、TBil 水平，减轻黄疸、乏力、纳差等临床表现。李保义等［8］应用茵陈蒿汤加味治疗65 例DILI 患者，可明显提高DILI临床治愈率，而且发现茵陈蒿汤能调节DILI 患者免疫功能，对促炎症细胞因子IFN-γ 的表达具有抑制作用。黄智芬等［9］分析茵陈蒿汤治疗DILI 的机制，可能与其减轻肝细胞炎症、疏通肝内毛细胆管、促进胆汁分泌、增加胆汁流量、改善肝脏微循环、减少肠道毒素吸入和增加胆红素排泄有关。甘露消毒丹［10］、龙胆泻肝汤［11］等清热利湿方治疗DILI 亦获较好临床疗效。此外，实验研究证明，具有清肝泻火、清热解毒作用的复方夏枯草对CCl4致小鼠急性肝损伤有保护作用，与联苯双酯比较差异无统计学意义［12］。

2.1.2 疏肝健脾类:代表方剂包括逍遥散、芍药甘草汤等，多以柴胡、白芍为主药。王学教［13］应用逍遥散加味治疗抗结核药致DILI，能使肝功能恢复时间明显缩短，按原方案进行抗结核治疗的比例明显高于对照组。王金周等［14］自拟疏肝健脾汤能明显改善DILI 的临床症状，促进肝功能恢复。方中取柴胡、太子参为君药，芍药、茯苓、香附、枳壳等为臣药，以奏“疏肝理气、健脾利湿”之效。王爱华等［15］自拟柴胡栀子豉汤以疏肝解郁、健脾化湿，能有效地减轻抗结核药物性肝损伤。芍药甘草汤有效组分(芍甘多苷)能显著降低CCl4诱发大鼠亚急性肝损伤的转氨酶升高，明显改善肝细胞变性和坏死［16］。健肝乐颗粒是根据芍药甘草汤经现代制药技术制成的纯中药制剂，临床观察能表明安全有效地治疗DILI［17］。

2.1.3 活血化瘀类:肝郁脾虚，气滞日久发展至血瘀，表现为黄疸、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣，病理上可表现为肝微循环障碍，肝细胞或毛细胆管淤胆，肝纤维化形成。治以赤芍为主药。《药品化义》中载“赤芍，味苦能泻，带酸入肝，专泻肝火，盖肝藏血，用此清热凉血”。《本草纲目》曰:“赤芍药散邪，能行血中之滞”。现代研究证明，赤芍能抑制血小板聚集、抗血栓形成、促进体外培养肝细胞的DNA 合成，对肝细胞再生和胆红素代谢具有良好的作用。汪承柏重用赤芍治疗药物性重度黄疸肝病12 例，治愈8 例［18］。肖建欣等［19］以赤芍、丹参、郁金、白芍、葛根、金钱草、车前草组方治疗药物性胆汁淤积性肝病38 例，总有效率达92%。

2.1.4 扶正祛邪类:DILI 常并发基础病，或禀赋不足，或长期服药损伤正气，致药毒停留体内。周敏等［20］研究发现气虚体质与抗结核药物性肝损伤密切相关。柯学［21］在滋阴名方月华丸上加用垂盆草、银柴胡、百部等清热凉血、利湿解毒药物治疗抗结核DILI，取得较好的临床疗效，提高了患者抗结核治疗的耐受性。此外，许多扶正补虚、疏肝祛邪中成药，如五灵丸［22］、六味五灵片［23］、强肝胶囊［24］等治疗DILI 均获较好临床疗效。

2.2 中药活性成分 随着中药现代化的进展，中药治疗DILI已经深入到活性成分的药理学研究方面。目前已经用于临床的中药活性成分包括甘草酸、水飞蓟宾、多糖类等，其他许多中药活性成分也已经实验证明具有确切的保护肝细胞作用，但有待临床进一步开发应用。

2.2.1 甘草酸:甘草酸是从中药甘草中提取的活性成分。研究证明，甘草酸能抑制磷脂酶A2 活性，阻断花生四烯酸水解，抑制前列腺素的合成与释放而发挥抗炎作用;同时具有类皮质激素样的非特异性抗炎作用，能保护肝细胞、调节胆红素代谢、抗肝纤维化等［25］;还能通过p53 依赖的线粒体途径抑制CCl4致大鼠肝细胞凋亡［26］，从而发挥DILI 治疗作用。

2.2.2 水飞蓟宾:水飞蓟宾是从菊科药用植物水飞蓟种皮中提取，具有明显的保肝、抗炎、抗肝纤维化等作用，能稳定修复肝细胞膜，保护肝酶系统，清除自由基，抗脂质过氧化，阻止和清除脂肪在肝脏浸润，增加肝细胞膜对病毒、药物、毒物和自由基的防御能力，抑制具有清除异源性和内源性毒物的孕烷X 受体胞核易位，并能调节与药物催化代谢有关的细胞色素CYP3A［27，28］。

2.2.3 多糖类:薄芝糖肽是从薄树芝菌丝体纯化分离得到的多糖和多肽，能增加超氧化物歧化酶(SOD)活性和谷胱甘肽(GSH)含量，清除氧自由基，防护肝线粒体结构，并调节神经-内分泌-免疫系统，从而对中毒性和变态反应所致的药源性肝损害具有保护作用［29］。云芝多糖是从云芝菌丝体和发酵液中提取的多糖，能增加SOD 活性和GSH 含量，从而起到清除体内自由基，保护肝线粒体结构的作用［30］。

2.2.4 其他:实验研究证明，黄芩苷［31］具有抑制肿瘤坏死因子-α 蛋白表达而产生抗结核药物肝损伤的保护作用。三七总皂苷［32］能提高肝组织及血清SOD 活性、减少肝糖原消耗、改善肝脏微循环、减少内质网等细胞器损伤，对药物性肝损伤小鼠具有明显保护作用。葛根总黄酮［33］对CCl4致小鼠急性化学性肝损伤的保护作用，其机制可能与清除氧自由基、抗脂质过氧化和抗纤维化有关。此外，阿魏酸钠、苦豆子生物碱、龙胆苦苷、京尼平苷、獐牙菜苷、山药多糖、香菇多糖等多种中药活性成分经实验研究证实均具有保护肝细胞的作用［7］。

2.3 中药注射剂 中药注射剂的应用改变了中药以口服为主的传统给药方式，减轻本身已并发恶心、呕吐等消化道症状的DILI 患者的心理障碍，而且表现出速效、良好的临床疗效。

王子玉［34］应用痰热清注射液联合甘利欣治疗DILI，其临床症状改善率和肝功复常率明显优于单用甘利欣组。痰热清注射液是由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘等提取有效组分配伍而成的纯中药制剂，其中所含的绿原酸、黄芩苷、熊去氧胆酸具有保肝、利胆、退黄的作用。以人参皂甙、黄芪甲皂等为主要成分的得力生注射液能减少化疗性肝损伤的发生率［35］。田小溪等［36］应用血必净注射液(由赤芍、川芎、红花、丹参、当归等组成)联合异甘草酸镁治疗DILI 疗效优于单用异甘草酸镁。谭松等［37］以还原型谷胱甘肽为对照，观察舒肝宁注射液治疗DILI，结果在肝功恢复、改善临床症状方面显著优于对照组。石阳等［38］观察复方苦参注射液对化疗药物致DILI 具有较好的临床疗效。

3 结语

综上所述，中医对DILI 具有独特的认识，主要从肝脾二脏论治，主要病机为肝郁脾虚、湿热互结、气滞血瘀。中医药治疗DILI 临床疗效肯定，初步研究证明中药可通过清除自由基、抑制脂质过氧化、提高GSH 含量、改善肝脏微循环等机制，促进损伤肝细胞的修复，体现了中医药治疗DILI 多靶点、多途径、多环节的综合作用。

但是，目前中医药治疗DILI 的文献报道，多见于单中心、小样本的病例对照研究，缺少前瞻性设计及严格对照，而且尚未开展中医药治疗重症DILI 以及药物性肝衰竭的研究。魏华［39］对中医成方防治抗结核药物致DILI 进行Meta 分析时发现，纳入的文献均未描述具体随机方法、盲法和失访情况、估算样本含量等，而且各研究干预措施的标准化和稳定性较差。因此，今后应在中医药理论指导下，开展高质量的多中心、大样本随机对照临床试验，对中医药治疗DILI 进行评价，再结合现代科学技术，开发筛选出更多的治疗DILI 中药、中药活性成分或复方，以进一步突显中医药治疗DILI 的优势。

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