特发性慢性咳嗽与咳嗽高敏感综合征

俞森洋

特发性慢性咳嗽与咳嗽高敏感综合征

俞森洋

俞森洋，教授，博士研究生导师，解放军总医院南楼临床部专家组组长。享受国务院政府特殊津贴。主要从事老年呼吸病和危重病学的医教研及保健工作，在老年肺炎、呼吸衰竭和机械通气、呼吸危重病的抢救和监护等方面有深入研究。已发表论文220余篇，获全军医疗成果一等奖1项、二等奖2项。主编专著10部，副主编专著2部，参编专著22部。任15种学术期刊的副主编或编委，中国老年学学会老年医学委员会副主任委员，老年医学委员会呼吸和危重病委员会主任委员，北京中西医结合学会第三届呼吸专业委员会顾问委员等。现任中央保健会诊专家、军队保健专家组成员、美国胸科学会(American Thoracic Society)会员。2009年11月获中国医师学会第四届“中国呼吸医师奖”。

咳嗽高敏感综合征(CHS)是指与咳嗽反射高敏性相关、不能用其他原因解释的慢性咳嗽。大多数特发性慢性咳嗽都可归入CHS。CHS有多种不同表型，包括与自体免疫病相关的CHS、与维生素B12缺乏相关的CHS、“9.11世贸中心咳嗽综合征”等。本文综述CHS的概念、临床特征及研究进展，介绍CHS涉及的咳嗽反射敏感性及与其他过敏综合征的关系。

特发性慢性咳嗽；咳嗽高敏感综合征

1 特发性慢性咳嗽

当前国内外的慢性咳嗽诊断与治疗指南[1-2]都集中关注3种最常见的疾病：上气道咳嗽综合征(UACS)[3]、嗜酸细胞性气道炎症(包括咳嗽变异性哮喘[4]、嗜酸粒细胞支气管炎[5])和胃食管反流(GER)。自这些指南发表以来，尽管采用了诊治指南中规定的各种检查和治疗方法，仍然有一些患者不能确定病因，治疗也就无从下手。在欧洲的许多咳嗽诊所，仍然有较高比例原因不明的咳嗽患者就诊，占慢性咳嗽的7%～46%，以往我们常将这些原因不明的咳嗽称为特发性慢性咳嗽(idiopathic chronic cough，ICC)或不能解释的慢性咳嗽(unexplained chronic cough，UCC)[6-8]。近年来对ICC的研究表明，这些患者有基本相似的临床特征，如多数为女性，咳嗽常开始于绝经期前后，慢性咳嗽病程＞8周，哮喘、GER和鼻炎的相关检查及治疗试验均阴性，胸部放射影像学和肺量计检查也均正常。很多患者主诉在慢性刺激性咳嗽开始前有急性上呼吸道感染病史，有些患者在咳嗽发作前喉咙有刺激或发痒等难忍的咳嗽冲动。引起咳嗽的常见因素包括冷空气、强烈的气味、食物或进食、讲话和运动等。持续咳嗽明显影响患者的生活质量，妨碍社会活动，也常对家庭和伴侣产生不良影响。如有伴发症如咽喉痛、胸痛、尿失禁等，还可引起患者精神紧张，甚至引起不同程度的焦虑和抑郁。这些显著的临床特征提示它是一个独特的“疾病”。2011年欧洲呼吸学会(ERS)在荷兰举行的“慢性咳嗽的诊断和分类”专题研讨会上将其正式命名为咳嗽高敏感综合征(cough hypersensitivitysyndrome，CHS)并建议将其正式列入WHO的国际疾病分类目录。

2 CHS[9-14]

CHS是慢性咳嗽诊断中的一个新概念，其关键特征是咳嗽反射高敏感性。CHS包括了大多数ICC，其临床特征也与ICC类似(表1)。将咳嗽作为一种“病”或“综合征”而不是将其归为其他疾病的一种症状来识别，有利于将CHS再进一步分类，有利于医生与患者的沟通和交流，也便于我们集中关注CHS“咳嗽反射高敏感性(cough reflex hypersensitivity)”这一关键病理特征而不拘泥于病因，进行更深入的探索来研究CHS患者的气道神经异常及寻找镇咳药物治疗的新靶点。已有研究报道，用阿替米林与加巴喷丁(gabapetin)等下调神经活性的药物治疗慢性咳嗽可获得满意的效果。

表1 CHS的特点Tab.1 Characteristics of cough hypersensitivity syndrome (CHS)

目前已有多种方法可用于协助CHS的诊断及

患者评价，包括非卧床情况下监测患者的咳嗽频率，进行咳嗽相关生活质量测评(如Leicester咳嗽问卷调查等)，咳嗽症状评分和视觉模拟评分体系(visual analog scales VAS)，辣椒素或枸橼酸咳嗽激发试验等。

大多数咳嗽反射高敏感性的患者能找到明确病因，因此针对病因进行治疗可取得较好效果。仅少数持续咳嗽的患者用现代医学的各种检查方法都找不到解剖学上的疾病证据，只有这类患者才能被诊断为CHS。

3 咳嗽反射与咳嗽反射高敏感性[10,13]

咳嗽是由完整的咳嗽反射弧参与完成的，包括：①受体(分布于咽喉、气管、支气管、肺及胸膜等器官内)感受刺激；②冲动经不同的传入神经(主要是迷走神经)传入咳嗽中枢(一般认为位于延髓的背侧部)和大脑皮质；③冲动经传出神经到达声门和呼吸肌等处，产生咳嗽动作。咳嗽反射的任一环节出现异常，均可引起咳嗽反射敏感性增高。

咳嗽受体属于机械性门控性离子通道，近年研究最多的阳离子通道——瞬时受体电位香草酸亚型1(the transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通道表达于气道C-神经纤维，在辣椒素诱发的反射性咳嗽中起重要作用，也可由热、酸、缓激肽、花生四烯酸衍生物、三磷腺苷(ATP)酶等激活。在慢性咳嗽患者中TRPV1表达增加。已有研究者应用TRPV1抑制剂抑制致敏豚鼠模型内抗原激发引起的咳嗽反应，提示其有作为镇咳剂的可能性[15]。

咳嗽反射敏感性(cough re fl ex sensitivity)是指机体对外来刺激(如化学、机械、温度变化等)激发咳嗽反射的易感性。临床上可用各种致咳剂如辣椒素、枸橼酸、酒石酸和烟雾等进行咳嗽激发试验来评估患者的咳嗽反射敏感性。咳嗽反射高敏感性是指一些微小的外来刺激即可引起机体异乎寻常的剧烈咳嗽。人们可能都有这样的经历，在患感冒或上呼吸道感染时，遇到一些微小的损害或刺激如气温的变化、闻到异味或吸入烟尘等，均可引起阵发性咳嗽，而这些刺激在平时并不会引起咳嗽。咳嗽激发试验阳性是咳嗽反射高敏感性的客观证据，表现为辣椒素C2、C5阈值显著降低，辣椒素浓度-咳嗽反应曲线左移。随着感冒或上呼吸道感染缓解，咳嗽反射也随之恢复正常。少数患者则遗留咳嗽反射高敏感性，导致CHS。与支气管激发试验(吸入乙酰甲胆碱)评价气道高反应性不同的是，辣椒素咳嗽激发试验的辣椒素C2、C5阈值在患者与正常人之间有较多重叠，不像支气管激发试验那样有明确的正常值与异常阈值。

咳嗽反射高敏感性是大多数慢性咳嗽患者的主要特征，可分为可逆性和持久性两种。研究表明，感冒或上呼吸道感染引起的咳嗽，嗜酸细胞性气道疾病如变异性哮喘、嗜酸细胞性支气管炎，ACEI所致的咳嗽，其咳嗽反射高敏感性是可逆的，然而在大多数CHS患者中，咳嗽反射高敏感性是持续的。

已经有数个研究证明，对吸入辣椒素、枸橼酸或酒石酸的激发试验，女性的咳嗽敏感性高于男性[16-18]。女性的咳嗽反射高敏感性似乎发生在青春期后，这提示女性的咳嗽反射高敏感性可能是保护妊娠期避免误吸的人类进化机制。功能性磁共振(MRI)影像研究的初步结果也提示女性的咳嗽中枢体积比男性大。咳嗽反射敏感性的性别差异从就医于咳嗽诊所的患者中也可反映出来：对咳嗽专家诊疗机构的5000多例患者的统计显示，女性患者的人数是男性的2倍，就诊的高峰年龄为50～60岁，对辣椒素咳嗽激发试验的敏感性也是女性高于男性[18]。

除了吸入化学物质的激发试验以外，还有研究应用吸入氨水引起的声门闭合反射(glottic-stop reflex)、机械性刺激颈部气管作为咳嗽敏感性的评估方法，但均未推荐应用于临床。

咳嗽反射高敏感性的病理机制并不完全清楚，咳嗽中枢的易化也许可以解释为何CHS在女性中的患病率更高。嗜酸细胞、淋巴细胞浸润所致的气道炎症，TRP通道的激活，神经分布的改变被认为参与了咳嗽反射高敏感性的发生发展过程。

4 CHS的不同表型

4.1 与自体免疫病相关的CHS 有一些CHS可能是由自体免疫气道炎症引起的。Birring等[19]报道1例CHS患者，在对其咳嗽进行调查时偶然发现其为腹腔自体免疫病，除支气管肺泡灌洗液有明显淋巴细胞增多以外，呼吸系统的其余检查均正常，在治愈腹腔自体免疫病后，咳嗽和气道淋巴细胞增多随之消失。此病例提示咳嗽可以与呼吸系统以外的其他器官自体免疫病相关，其机制可能是淋巴细胞从自体免疫炎症的原发部位(此病例原发部位在大肠)迁移到肺[17]。随后的病例对照研究证实，CHS患者自体免疫病的患病率较对照者高8倍[20]。但不是所有CHS患者都有自体免疫病，仅是患有自体免疫病者有发生CHS的可能。大多数病因明确的慢性咳嗽患者无明显的气道淋巴细胞增多，提示气道淋巴细胞增多并非由咳嗽的机械性作用引起。与对照组比较，接受过治疗的甲状腺功能减退患者咳嗽症状增加2～3倍[21]，这也进一步证实了咳嗽与自体免疫病之间的关系。对甲状腺功能减退患者进行气道功能检查也发现存在气道炎症和咳嗽反射敏感性增高的证据[22]。另有文献报道，原因不明固定气流阻塞患者有很高的自体免疫病患病率，这些患者也主要是女性，但年龄明显比CHS患者大[23]。一个颇有意思的假设是气流阻塞也许是CHS的长期后果，但该假设尚需通过对CHS患者进行长期随访研究来证实。在CHS的发生机制中，气道T淋巴细胞除了数量增加外，表型的改变也很重要。有文献报道，健康女性在绝经期后，CD4/CD8比值增加，这对于女性呼吸系统疾病如咳嗽的发生可能有重要意义[24]。目前还不清楚性激素替代治疗对咳嗽的影响。

皮质激素治疗与自体免疫病相关的CHS通常无效，因为这些患者中大多数以前都吸入或口服过皮质激素。对患腹腔自体免疫病的CHS患者的治疗结果提示，减轻原发病部位自体免疫淋巴细胞炎症可有效治疗咳嗽，值得进一步研究。

4.2 与维生素B12缺乏相关的CHS 维生素B12缺乏可引起中枢和周围神经系统损害，在感觉神经病变和迷走神经功能障碍的发生发展中具有重要作用。Bucca等[25]报道，维生素B12缺乏者慢性咳嗽发生率高于正常对照。维生素B12缺乏者口咽上皮薄，有髓鞘的神经纤维数少，对神经生长因子的免疫反应评分较高，补充维生素B12后咳嗽症状减轻或消失，咳嗽阈值明显改善。凡遇原因不明的慢性咳嗽患者，尤其是找不到触发因素的患者，应考虑维生素B12缺乏的可能。

4.3 “9.11世贸中心咳嗽综合征” 2001年美国发生9.11恐怖事件，纽约世贸中心大楼倒塌，许多患者暴露于有毒烟雾中，导致持久咳嗽至今，称为“9.11世贸中心咳嗽综合征”。原来认为是有毒烟雾导致长期的气道黏膜损伤。但时隔多年，气道黏膜损伤不可能还没有修复。现在有学者认为这是一种特殊类型的CHS[26]。环境中范围广泛的刺激因素如热、酸、牵拉或有害的刺激也可作用于咳嗽受体而激发咳嗽，导致咳嗽反射高敏感性。如人们较长时间生活在雾霾天气里或在污染、有毒的环境中工作，咳嗽的发生率会明显增加。有必要调查这些咳嗽患者气道内的咳嗽受体表达是否增高，是否存在咳嗽反射高敏感性。

4.4 CHS和其他过敏综合征 Millqvist[27]报道了气道感觉高反应性综合征(airway sensory hyperreactivity syndrome，ASHRS)，根据作者对ASHRS的定义和描述，患者主要是对一些气味不能忍受及对吸入辣椒素高度敏感。该综合征也可归属于多化学物敏感综合征(multiple chemical sensitivity syndrome)和病态-大楼综合征(sick-building syndrome)，前者对多种化学物过敏而发生气道症状，后者在室内环境因接触低水平的化学或物理物质而发病。McGarvey等[28]报道在就诊于咳嗽专家诊所的135例患者中，85例(63%)诊断为ASHRS，这些患者对问卷调查的选项“在存在一种或多种咳嗽激发因素，如气温改变、接触气雾剂、异味、讲话、笑和唱歌时，咳嗽是否会被激发或加重？”均给予了肯定的回答。因此可见CHS和ASHRS有大量的重叠。似乎CHS是ASHRS中的一种类型，因为ASHRS除了下气道的高反应性还包括咳嗽以外的其他气道症状。然而，CHS也可能包括其他高反应性的情况如喉易激综合征(irritable larynx syndrome)、鼻炎鼻窦炎相关的上气道反应综合征(upper airway reactive syndrome)等。此外，CHS与慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)、肌纤维痛、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、膀胱易激综合征(irritable bladder syndrome)等可能存在一定关系，虽尚未见文献报道这些疾病患者的咳嗽发生率，但有一项研究表明，肌纤维痛患者的咳嗽症状增多。值得关注的是，前述疾病的治疗药物与慢性咳嗽的用药相似，如鸦片类、三环类、抗抑郁剂和加巴喷丁。对过敏综合征(包括CHS)患者目前可考虑应用TRPV1拮抗剂作为治疗方法。

虽然CHS的诊断标准有待规范化，治疗途径也有待探索，但提出CHS这一新术语仍具有重要意义。建立CHS的定义并不是要将所有慢性咳嗽或咳嗽反射高敏感性患者都归入CHS的范畴，也不是要改变当前临床上广泛采用的各种咳嗽诊断及治疗指南，但重视CHS的研究对推动慢性咳嗽领域的进一步发展具有重要价值。

[1] Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2006, 129(Suppl 1): 1S-23S.

[2] Asthma Team of Respiratory Branch of China Medical Association. Guideline for diagnosis and treatment for cough (2009)[J]. Chin J Tuber Respir Dis, 2009, 32(6): 407-413. [中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2009)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6):407-413.]

[3] Wang DY. Upper airway cough syndrome[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(5): 354-357. [王德云. 上气道咳嗽综合征[J]. 解放军医学杂志,2014, 39(5): 354-357.]

[4] Hu H. Cough variant asthma: Progress in diagnosis and treatment[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(5): 361-364. [胡红. 咳嗽变异性哮喘的诊断及治疗进展[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(5): 361-364.]

[5] Cai C. Unmasking nonasthmatic eosinophilic bronchitis as an important cause of chronic cough[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(5): 365-368.[蔡闯. 非哮喘性嗜酸性粒细胞支气管炎：慢性咳嗽的重要病因[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(5): 365-368.]

[6] McGarvey LP. Idiopathic chronic cough: a real disease or a failure of diagnosis[J]? Cough, 2005, 1: 9.

[7] Birring SS. Controversies in the evaluation and management of chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(6): 708-715.

[8] Birring SS. New concepts in the management of chronic cough[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2011, 24(3): 334-338.

[9] Chung KF. Chronic 'cough hypersensitivity syndrome': a more precise label for chronic cough[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2011, 24(3): 267-271.

[10] Morice AH. The cough hypersensitivity syndrome: a novel paradigm for understanding cough[J]. Lung, 2010, 188(Suppl 1): S87-S90.

[11] Morice AH, McGarvey LP, Dicpinigaitis PV. Cough hypersensitivity syndrome is an important clinical concept: a pro/con debate[J]. Lung,2012, 190(1): 3-9.

[12] Morice AH, Faruqi S, Wright CE, et al. Cough hypersensitivity syndrome: a distinct clinical entity[J]. Lung, 2011, 189(1): 73-79.

[13] Morice AH. Chronic cough hypersensitivity syndrome[J]. Cough, 2013, 9(1): 14.

[14] Lai KF, Fang ZF, Yao HM. Cough hypersensitivity syndrome: a new concept for chronic idiopathic cough[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(5):343-349. [赖克方，方章福，姚红梅. 咳嗽高敏感综合征：不明原因慢性咳嗽的新概念[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(5): 343-349.]

[15] Belvisi MG, Dubuis E, Birrell MA. Transient receptor potential A1 channels: insights into cough and airway inflammatory disease[J]. Chest,2011, 140(4): 1040-1047.

[16] Fujimura M, Sakamoto S, Kamio Y, et al. Sex difference in the inhaled tartaric acid cough threshold in non-atopic healthy subjects[J]. Thorax,1990, 45(8): 633-634.

[17] Fujimura M, Sakamoto S, Kamio Y, et al. Female gender as a determinant of cough threshold to inhaled capsaicin[J]. Eur Respir J, 1996, 9(8):1624-1626.

[18] Kastelik JA, Thompson RH, Aziz L, et al. Sex-reiated dierences in cough reflex sensitivity in patients with chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166(7): 961-964.

[19] Birring SS, Brightling CE, Symon FA, et al. Idiopathic chronic cough: association with organ specific autoimmune disease and bronchoalveolar lymphocytosis[J]. Thorax, 2003, 58(12): 1066-1070.

[20] Birring SS, Murphy AC, Scullion JE, et al. Idiopathic chronic cough and organ-specific autoimmune diseases: a case control study[J]. Respir Med, 2004, 98(3): 242-246.

[21] Birring SS, Morgan AJ, Prudon B, et al. Respiratory symptoms in patients with treated hypothyroidism and inflammatory bowel disease[J].Thorax, 2003, 58(6): 533-536.

[22] Birring SS, Patel RB, Parker D, et al. Airway function and markers of airway inflammation in patients with treated hypothyroidism[J]. Thorax,2005, 60(3): 249-253.

[23] Birring SS, Brightling CE, Bradding P, et al. Clinical, radiologic, and induced sputum features of chronic obstructive pulmonary disease in nonsmokers: a descriptive study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166(8): 1078-1083.

[24] Mund E, Christensson B, Larsson K, et al. Sex dependent differences in physiological ageing in the immune system of lower airways in healthy non-smoking volunteers: study of lymphocyte subsets in bronchoalveolar lavage fluid and blood[J]. Thorax, 2001, 56(6): 450-455.

[25] Bucca CB, Culla B, Guida G, et al. Unexplained chronic cough and vitamin B-12 deficiency[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93(3): 542-548.

[26] Prezant DJ. World Trade Center cough syndrome and its treatment[J]. Lung, 2008, 186(Suppl 1): S94-S102.

[27] Millqvist E. The airway sensory hyperreactivity syndrome[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2011, 24(3): 263-266.

[28] McGarvey L, McKeagney P, Polley L, et al. Are there clinical features of a sensitized cough reflex[J]? Pulm Pharmacol Ther, 2009, 22(2): 59-64.

The idiopathic chronic cough and cough hypersensitivity syndrome

YU Sen-yang
Department of Respiratory Medicine, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

Cough hypersensitivity syndrome (CHS) has been proposed as a term for patients with chronic cough associated with cough reflex hypersensitivity that can't be explained by other causes. A majority of patients with idiopathic chronic cough (ICC)can be explained with CHS. Within CHS it is likely that there will be many phenotypes, including CHS associated autoimmune diseases, CHS associated vitamin B-12 deficiency, and "9.11 World Trade Center cough syndrome". The concept, clinical features and research development of CHS is described in this review. The associated knowledge of cough reflex, cough hypersensitivity and the potential link of CHS and other hypersensitivity syndrome are herein introduced too.

idiopathic chronic cough; cough hypersensitivity syndrome

R441.5

A

0577-7402(2014)05-0350-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.05.03

100853 北京 解放军总医院南楼呼吸科(俞森洋)

2013-12-01；

2014-03-20)

沈宁)