氧化应激与心力衰竭

海春霞

【摘 要】心力衰竭病理生理机制复杂，主要表现为心脏结构破坏和泵血功能障碍，严重影响人类的健康。氧化应激是机体活性氧产生过多，抗氧化能力降低，从而导致氧化损伤的过程。氧化应激在心力衰竭的发生、发展中起重要作用，它可诱导心肌重构、心肌细胞凋亡，最终导致心脏结构破坏、心泵功能障碍。活性氧可以损伤线粒体DNA，导致线粒体功能下降，进而引起细胞能量代谢异常和损伤；活性氧还能通过激活各种信号通路和转录因子介导心肌肥大、间质成纤维细胞增殖、细胞外基质重构和心肌细胞凋亡等，最终导致心肌病理性重构和心力衰竭。对心力衰竭中氧化应激作用机制的深入研究将有助于开发新的有效治疗手段。

【关键词】氧化应激；心力衰竭；活性氧；心肌重构；细胞凋亡

心力衰竭（heart failure， HF）是一种复杂的临床综合征，其发病原因主要是心脏结构与功能的异常严重影响心室收缩、舒张功能，并最终导致心脏泵血功能障碍。现代社会HF的发病率与死亡率位居各种疾病之首，尤其以老年人高发[1]，随着人口老龄化的不断上升HF越来越成为严重威胁人类健康的公共健康问题[2， 3]。心肌梗死、高血压、心肌病以及心脏瓣膜疾病等均能引起HF [1]。大量研究表明氧化应激在HF起着重要作用，然而HF的病理生理机制仍未完全阐明。本文就氧化应激在HF中的作用做一综述。

一、氧化应激与线粒体DNA损伤

氧化应激是一种机体活性氧（reactive oxygen species， ROS）产生过多，而抗氧化能力相对减弱，从而引起氧化损伤的过程，该反应在HF中明显增强 [4-5]。当缺血或缺氧时氧利用率下降才能导致ROS生成增加。ROS能损伤线粒体中的大分子物质或阻碍其合成。线粒体作为ROS的一个来源自身也可被ROS损伤。mtDNA是ROS所介导损伤的主要攻击目标。首先线粒体没有复杂的染色质，而染色质的复杂结构就是对ROS的防御屏障；其次mtDNA对DNA损伤的修复能力有限；再则线粒体内大量生成超氧阴离子，而线粒体膜对超氧阴离子无通透性，从而导致ROS引起的损伤大量发生于线粒体内。衰竭心脏中ROS生成增加与线粒体损伤以及功能障碍相关，主要表现为线粒体内脂质过氧化物增加、mtDNA拷贝数减少、mtRNA转录量降低、呼吸链复合物酶活力以及氧化能力降低[6]，这些都能引起线粒体功能下降-ROS生成增加-细胞损伤加剧这样的恶性循环。mtDNA复制/转录和修复功能异常不仅发生于线粒体疾病中，也常见于HF（心肌梗死后HF、心肌病）。

二、氧化应激在心肌重构中作用

氧化应激在心肌重构中起越来越重要的作用，而心肌重构是介导HF进展的主要原因。氧化应激可以直接作用于细胞的结构与功能，也可以激活信号分子，从而引起心肌重構和HF。首先，ROS能活化多种肥大相关信号途径和转录因子[7]。ROS能兴奋酪氨酸激酶Src、GTP结合蛋白Ras、蛋白激酶C、促细胞分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein Kinases， MAPK）和Jun核激酶（Jun-nuclear kinase， JNK）。低浓度的过氧化氢可以活化MAPK，促进蛋白质的合成，而高浓度的过氧化氢通过激活MAPK、JNK、p38和蛋白激酶B诱导心肌细胞凋亡[8]。其次，ROS通过介导DNA、线粒体损伤和活化促凋亡信号途径而诱导心肌细胞凋亡、心肌重构以及功能障碍[9]。再者，ROS能引起DNA断裂和活化核酶聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1， PARP-1），而PARP-1又能调节各种炎症因子的表达进而加速心肌重构。

三、结语

为了改善HF病人预后，我们需要根据对HF病理生理机制的新认识开发新的治疗手段。氧化应激作为HF发生、发展中的重要机制值得我们深入研究，通过干预心脏氧化应激可对HF进行有效治疗。对HF中氧化应激机制的研究将为HF的诊断和治疗提供新的理论依据和新方向。

参考文献：

[1]Tsutsui H， Tsuchihashi-Makaya M， Kinugawa S， et al. Characteristics and outcomes of patients with heart failure in general practices and hospitals [J]. Circ J. 2007；71： 449–454.

[2]Hamaguchi S， Tsuchihashi-Makaya M， Kinugawa S， et al. Body mass index is an independent predictor of long-term outcomes in patients hospitalized with heart failure in Japan [J]. Circ J. 2010；74： 2605–2611.

[3]Fu SH， Zhu B， Zhang YX， et al. Chronic kidney disease： an independent risk factor of all-cause mortality for elderly Chinese patients with chronic heart failure [J]. J Geriatr Cardiol. 2012；9：355-60.

[4]Ruffolo RR Jr， Feuerstein GZ. Neurohormonal activation， oxygen free radicals， and apoptosis in the pathogenesis of congestive heart failure [J]. J Cardiovasc Pharmacol. 1998；32 Suppl 1：S22-30.

[5]Freeman LM， Rush JE， Milbury PE， et al. Antioxidant status and biomarkers of oxidative stress in dogs with congestive heart failure [J]. J Vet Intern Med. 2005；19：537-41.

[6]Ide T， Tsutsui H， Hayashidani S， et al. Mitochondrial DNA damage and dysfunction associated with oxidative stress in failing hearts after myocardial infarction. Circ Res [J]. 2001；88： 529–535.

[7]Maulik SK， Kumar S. Oxidative stress and cardiac hypertrophy： a review [J]. Toxicol Mech Methods. 2012；22：359-66.

[8]Kwon SH， Pimentel DR， Remondino A， et al. H2O2 regulates cardiac myocyte phenotype via concentration-dependent activation of distinct kinase pathways [J]. J Mol Cell Cardiol. 2003；35： 615–621.

[9]Cesselli D， Jakoniuk I， Barlucchi L， et al. Oxidative stress-mediated cardiac cell death is a major determinant of ventricular dysfunction and failure in dog dilated cardiomyopathy [J]. Circ Res. 2001；89： 279–286.