对1 例铅黄肠球菌颅内感染患者的药学监护体会

李 军 (福建中医药大学附属厦门市第三医院药学部，福建 厦门 361100)

根据《抗菌药物临床应用管理办法》［1］的要求，临床药师应参与特殊使用级抗菌药物会诊;《医疗机构药事管理规定》［2］明确要求临床药师应当全职参与临床药物治疗工作，参与会诊及治疗方案的制定是临床药师的常工作之一，在工作中应不断地总结分析才能不断提高自身专业素质。现对某院收治的1 例铅黄肠球菌颅内感染患者的药学监护进行总结分析。

1 病例资料

1.1 患者基本情况

患者，女性，45 岁，因“突发头痛呕吐1 h 余”急诊入院。入院诊断:(1)右侧后交通动脉动脉瘤破裂;(2)自发性蛛网膜下腔出血;(3)急性梗阻性脑积水;(4)高血压病。

1.2 主要诊治过程

患者于入院第2 d 上午在全麻下行右侧改良翼点入路右侧后交通动脉动脉瘤显微夹闭术加颅内压探头植入术加颅骨成形术，第15 d 夜间在全麻下行血管内介入颅内动脉瘤栓塞术，第2～19 d 使用头孢曲松预防颅内及手术感染。第19 d开始患者出现发热，体温最高为38．3 ℃，腰穿化验脑脊液提示白细胞计数显著高于正常值，考虑颅内感染。第20～22 d先后予注射用头孢曲松钠(罗氏芬)静脉滴注及鞘内注射、氯霉素静脉滴注等加强抗感染无效，第22 d 患者体温最高达39．4 ℃。第23 d 报脑脊液镜检出革兰阳性球菌，医师电话咨询临床药师后，将抗菌药物改为万古霉素+美罗培南继续抗感染治疗，治疗3 d 后患者体温最高为38．4 ℃。第25 d 报脑脊液培养出铅黄肠球菌，对万古霉素中介，对替考拉宁敏感，对氨苄西林、氯霉素、环丙沙星、四环素、红霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、利福平等均耐药。再次请临床药师会诊，临床药师建议:加大万古霉素日剂量，继续万古霉素+美罗培南抗感染治疗，注意监测药品不良反应及肝肾功能等。第26 d 报血培养出木糖葡萄球菌，对万古霉素敏感，未再调整抗感染方案，后来患者体温逐渐下降。第35 d 脑脊液化验提示细胞数正常，患者颈软无抵抗，上述临床症状、体征及实验室检查均提示患者颅内感染已完全得到控制，连续7 d 无发热。第36 d 停用抗菌药物，患者连续3 d 无发热;第40 d 患者恢复良好出院。

1.3 抗感染用药情况

患者抗感染用药医嘱情况见表1。

2 药学监护要点

2.1 关注用药安全及可能的药品不良反应(ADR)监测与分析

2．1．1 重点监测患者的肾功能:万古霉素、美洛培南均主要经肾脏排泄，2 药联合应用时应重点监测肾毒性情况，特别是长期用药时应注意监测肝肾功能和血象等，发现异常及时调整治疗方案。静脉滴注万古霉素可能发生类过敏性反应等ADR，建议严格控制滴注速度，每次静脉滴注时间应＞60 min，即滴注速度应＜33 滴/min(配制浓度为10 mg/ml);应注意美洛培南可致过敏反应等。用药期间应每周检查肝肾功能，每日检查血常规，若出现肾功能、血象异常或药物过敏等ADR，应及时重新评估调整治疗方案。该联合用药前患者肾功能尚可，为了确保疗效，从第25 d 开始将万古霉素的日剂量2 g 调整为3 g，已超过说明书常用日剂量(2 g)，药物过量可出现急性肾功能不全等肾损害，故临床药师建议进行血药浓度监测，以免万古霉素血药浓度过高导致肾毒性等ADR 的发生，但当时缺乏试剂未能检测，故采取每日检查肾功能、密切监测患者的肾功能变化情况。从患者肾功能部分指标的变化趋势可以看出，患者的肾功能在万古霉素、美洛培南联合用药前及抗感染过程中均未见明显异常，也未发现其他明显的ADR，因而在取得疗效的同时确保了患者用药安全。

表1 患者抗感染用药医嘱情况Tab 1 Anti-infective medication orders for patients

2．1．2 头孢曲松致铅黄肠球菌颅内感染原因分析:临床药师在参与会诊及方案制定时注意到，铅黄肠球菌为何会在脑脊液中出现?通过检索文献(题名:铅黄肠球菌+颅内感染)未见报道。该院的铅黄肠球菌培养阳性率1 年仅有几例，铅黄肠球菌所致血流感染及颅内感染更少见，因此对本例感染原因进行分析具有一定的指导意义。患者2 次颅脑手术均使用头孢曲松预防及抗感染，疗程为22 d。长疗程应用广谱强效的杀菌剂第3 代头孢菌素，容易广泛抑制敏感菌，从而选择出耐药的优势菌，特别是铅黄肠球菌属于肠球菌，对头孢菌素类天然耐药，更容易成为优势菌，在肠道内大量繁殖，在机体免疫功能较低的情况下容易通过血流寄植并感染机体的其他部位。该患者在短期内做了2 次颅内手术，血-脑脊液屏障功能可能受到影响，颅内比较容易受到细菌的寄植并感染，以致脑脊液培养出铅黄肠球菌。该患者仅作颅脑手术，未做消化系统等相关的其他手术，若排除手术本身带来感染的可能性，那么铅黄肠球菌颅内感染就是使用头孢曲松引起的二重感染。

肠球菌属细菌为条件致病菌，可引起人体多种组织脏器的严重感染。近年来肠球菌属细菌所致感染有不断增加趋势，已成为医院感染的重要致病菌［3］。肠球菌属血流感染常继发于尿路感染、腹腔、盆腔感染后。此外住院时间长、先前应用广谱抗菌药，尤其对该菌抗菌作用差的头孢菌素类的应用是该菌引起血流感染的危险因素［4］。医院获得性血流感染中由肠球菌所致者，低于凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，居第3位，其中87%为粪肠球菌、9%为屎肠球菌、4% 为耐久肠球菌［5］。因此脑脊液培养出铅黄肠球菌很可能是先前应用头孢曲松治疗的结果。

通过以上的分析推断，进一步支持停用头孢曲松的合理性，从而促进正确方案的制定与执行。

2．1．3 预防真菌感染:患者整个抗感染疗程达34 d，特别是广谱及强效抗菌药物的联合应用，虽然患者恢复良好出院，但是否存在继发真菌感染可能、是否必要给予适当的预防性抗真菌治疗值得注意。

2.2 关注病原学检查结果

关注病原学及药物敏感性试验检查结果，可为指导抗感染方案的调整提供依据，从而达到对因治疗，确保疗效。

入院第23 d 报脑脊液检出革兰阳性球菌，临床医师拟将抗菌药物改为万古霉素+美罗培南抗感染治疗，临床药师考虑到患者是颅内重要器官的感染，先前已用过注射用头孢曲松钠及氯霉素等，患者反复发热，脑脊液中白细胞计数高，病情危重，故未提出异议。

第25 d 报脑脊液培养出铅黄肠球菌，对万古霉素中介，对替考拉宁敏感，对氨苄西林、氯霉素、环丙沙星、四环素、红霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、利福平等均耐药;患者反复高热再次请临床药师会诊，临床药师了解病情后提出建议，加大万古霉素的日剂量，临床医师接受建议后立即执行。铅黄肠球菌虽然对替考拉宁敏感，但替考拉宁的说明书明确指出不能透过脑脊液，故替考拉宁不宜选用;利奈唑胺虽可进入脑脊液，但是时间-杀菌曲线研究结果表明，利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂，起效较慢;万古霉素是通过抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成从而导致细菌死亡，是杀菌剂，能渗透进入脑膜炎患者的脑脊液，起效较快，选择万古霉素较为恰当。但万古霉素已使用3 d，患者还有明显的反复高热，体温虽有下降趋势但不明显。治疗重症感染(如败血症、感染性心内膜炎等)和抗菌药物不易达到的部位的感染(如中枢神经系统感染等)，抗菌药物剂量宜较大［6］，颅内感染属于中枢神经感染，存在血-脑脊液屏障，要达到并提高疗效必须适当加大剂量;铅黄肠球菌对万古霉素中介时，为了达到有效治疗，也必须适当加大剂量。文献报道铅黄肠球菌对万古霉素敏感率差别很大(16．7%［8］、100%［9］等)。临床上应将万古霉素血药谷浓度控制在10～20 mg/L，至少要保持在10 mg/L 以上，以避免发生细菌耐药［7］。

第26 d 报血培养出木糖葡萄球菌，对万古霉素敏感，考虑到本培养结果的取样时间是在使用万古霉素之前，万古霉素已用4 d，木糖葡萄球菌对其敏感，故未再调整抗感染方案。

万古霉素剂量加大后第2 d 患者体温明显下降，最高仅37．4 ℃，第6 d 体温下降至正常，说明本次的抗感染治疗方案调整取得了显著疗效。

2.3 关注相关监测指标变化情况

临床药师将患者入院后的体温、血象、脑脊液白细胞总数、肾功能等相关指标变化情况制成折线图，见图1—4。记录患者的体温变化情况并制成折线图，便于观察体温变化情况，从而能从体温的细微变化指导抗感染方案的制定。临床药师注意到第23 d 报脑脊液镜检出革兰阳性球菌，将抗菌药物改为万古霉素+美罗培南抗感染治疗3 d，患者体温有呈下降趋势但不是很明显，说明治疗有效但效果不显著，因此在参与会诊及治疗方案制定时，建议加大万古霉素的日剂量以确保疗效。加大万古霉素的日剂量的第2 d，患者血象接近正常［白细胞计数(WBC)为6．2 × 109/ml，中性粒细胞百分比(N%)为70．8%］，脑脊液白细胞总数下降明显(由723 个/μl 下降至276 个/μl)，第5 d 血象恢复正常，第11 d 脑脊液恢复正常。

图1 患者体温变化趋势图Fig 1 Tendency chart of patient’s body temperature change

图2 患者血象变化趋势图Fig 2 Tendency chart of patient’s hemogram change

图3 患者脑脊液白细胞总数变化趋势图Fig 3 Tendency chart of white blood count change in patient’s cerebral spinal fluid

3 体会

3.1 临床药师参与抗感染治疗的切入点

从图3 可以看出，第19—25 d 患者脑脊液白细胞总数检查结果提示，第19、21、23、25 d 这4 d 的脑脊液白细胞总数是下午高于上午，第24 d 最高达2 966 个/μl，第25 d 比第21 d高;血象及体温的变化趋势又不是很明显，因此给临床治疗造成极度的困扰，促使临床医师寻求帮助，故多次咨询并请临床药师参与会诊及治疗方案制定。临床药师通过查询相关资料及发挥自身的专业优势，细心分析并提供适当的药学监护，与临床医师一起关注患者的各种病情及变化，从而提供了有用的建议，协助临床解决疗效不佳的困难，从而取得治疗成功，获得临床医师的认可与尊重。临床发生治疗困难时正是临床药师参与治疗方案制定的有利时机，也是临床药师参与抗感染诊治的切入点。

图4 患者肾功能变化趋势图Fig 4 Tendency chart of patient’s renal function change

3.2 及时反复做病原学检查

患者入院第19—26 d 抗感染方案调整过程中，共做了6 次病原学检查，其中5 次脑脊液病原学检查及培养、1 次血培养，及时培养出铅黄肠球菌和木糖葡萄球菌，明确了病原学诊断，为抗感染药的及时、恰当选用提供了明确依据。因此当疗效不佳时，更应重视病原学的及时反复检查。

综上所述，从临床标本分离的肠球菌属细菌中有许多为多重耐药菌株，特别是氨基糖苷类高水平耐药肠球菌以及耐万古霉素肠球菌的出现，给临床治疗带来了很大的困难［3］。本例提示:头孢曲松是颅脑手术预防及抗感染的常用药物，广谱杀菌疗效可靠，但也应警惕在疗效不佳的时候，应考虑到是否细菌耐药或引起二重感染可能。应及时做病原学检查并注意分析原因，病原学的检查结果有利于及时对因治疗，治疗有困难时能请临床药师参与会诊，接受合理化的建议，从而及时控制病情治病救人。临床药师可协同临床医师优化药物治疗方案，保障患者用药安全、有效。

［1］ 卫生部．抗菌药物临床应用管理办法［S］．卫生部令第84 号．

［2］ 卫生部．医疗机构药事管理规定［S］．卫医政发［2011］11 号．

［3］ 王睿．临床抗感染药物治疗学［M］．北京:人民卫生出版社，2006:1239．

［4］ 汪复，张婴元．实用抗感染治疗学［M］．北京:人民卫生出版社，2004:593．

［5］ 陈灏珠，廖履坦，杨秉辉，等．实用内科学［M］．12 版．北京:人民卫生出版社，2006:512．

［6］ 卫生部，国家中医药管理局，总后卫生部．抗菌药物临床应用指导原则［S］．卫医发［2004］285 号．

［7］ 万古霉素临床应用中国专家共识(2011 版)［J］．中国新药与临床杂志，2011，30(8):561-573．

［8］ 温燕，杨玉芳，杨天燕，等．肠球菌属细菌的临床分布及药敏性分析［J］．中国药师，2013，16(4):594-596．

［9］ 杨青，俞云松，倪语星，等．2010 年中国CHINET 肠球菌属细菌耐药监测［J］．中国感染与化疗杂志，2012，12(2):92-97．