韧带损伤及人工韧带应用与研究

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纺织面料技术教育部重点实验室，纺织学院，东华大学(上海，201620)

0 前言

韧带是连接关节两骨或软骨之间的纤维样致密结缔组织束或膜，主要由弹力纤维及胶原纤维交织而成。韧带具有一定的弹性，抗拉力强，主要发挥维持关节稳定并限制其超越生理活动范围之作用。在剧烈运动、暴力活动及意外情况下，人体韧带常由于非生理性的受力动作而导致挫伤、断裂或缺损，如膝关节前交叉韧带和后交叉韧带的断裂和损伤、踝关节外侧韧带的损伤等。对于轻微的韧带损伤，临床多采用保守的治疗方法。对于韧带断裂及缺损，临床必须采用手术的方法进行吻合或移植。人工韧带移植是目前临床上最具发展前景的治疗手段之一，故本文就人工韧带的研发应用现状及未来发展做一综述。

1 人体易损伤韧带的形态、结构与功能

人体韧带属于致密结缔组织，最常见的有膝关节韧带和踝关节韧带。膝关节的韧带主要有前交叉韧带(Anterior Cruciate Ligament, ACL)[1-2]、后交叉韧带(Posterior Cruciate Ligament, PCL)[2-3]、胫侧副韧带(Tibular Collateral Ligament, TCL)[2,4-5]和腓侧副韧带(Fibular Collateral Ligament, FCL)[2,6]。

踝关节的韧带主要有3组：①外侧韧带，又称为距腓前韧带、跟腓韧带和距腓后韧带，是踝部最薄弱的韧带。②内侧韧带，又称“三角韧带”，是踝关节最坚强的韧带，主要功能是防止踝关节外翻[7]。③下胫腓韧带，又称胫腓横韧带，分别于胫腓骨下端的前方和后方，将胫骨、腓骨紧紧地连接在一起，加深踝穴的前后方，稳定踝关节[8]。

2 人体韧带损伤的主要表现及其治疗

韧带损伤不仅发生在剧烈运动时，如体育竞赛、舞蹈、杂技等，日常生活中的车祸、高空坠落等意外，也会导致韧带的严重损伤[9]。韧带损伤的临床表现为局部肿痛、压痛或关节不稳等。韧带损伤的治疗目前主要包括3种治疗手段：①韧带的轻微损伤，大多采取保守治疗的方法，如药物治疗、推拿按摩。②韧带的断裂，需要进行手术缝合。③若情况更甚者，如韧带缺损，则需要韧带移植。

2.1 韧带的损伤类型

2.1.1 膝关节韧带损伤

目前，最常见的韧带损伤有膝关节韧带损伤和踝关节韧带损伤。膝关节损伤是运动中最易发生的损伤，治疗不当会导致膝关节运动不平稳，严重影响膝关节的运动功能[10]。前交叉韧带的损伤主要有以下3类：①膝内翻或外翻扭伤。②膝关节过伸损伤。③膝关节屈曲位支撑伤[11]。后交叉韧带的损伤主要包括2类：①膝关节过伸。②胫骨向后移位[12]。

2.1.2 踝关节韧带损伤

踝关节是一种高度适配的鞍状负重关节，有多组韧带参与关节稳定。踝关节韧带损伤也是临床常见的韧带损伤[13]。踝关节损伤后如治疗不及时或处理不当，可造成踝关节不稳定，继发创伤性关节炎，严重影响踝关节功能[14]。因此，在治疗骨折损伤的同时，积极关注有关韧带的修复以增加关节的稳定性，是临床必须关注的问题之一[7,8.15]。

2.2 韧带损伤的治疗

2.2.1 保守治疗

保守治疗强调的是早期运动和积极的康复训练，对于急性前交叉韧带损伤的患者，在受伤后的第1周，可应用冷敷、膝关节包扎及制动等方法来减少关节内的出血。在疼痛和肿胀消退后开始进行关节活动以及下肢肌肉力量的训练，尤其是恢复股四头肌的肌力[16]。对于后交叉韧带，单纯后交叉韧带断裂或不完全断裂，可先用长腿石膏托行功能位外固定4～6周。受伤后第1周可用冷敷、包扎及制动等来减少关节内出血。第2周开始关节活动及下肢肌肉力量的训练[3]。对于踝关节韧带损伤，常用的保守治疗方法有：针灸疗法，外敷疗法，温水疗法，注射疗法，高压氧治疗等。

2.2.2 手术治疗

对损伤韧带的手术治疗通常包括微创治疗、手术缝合及韧带移植等。对单纯后交叉韧带损伤及复合型后交叉韧带损伤的治疗，以关节镜来重建后交叉韧带已成为较理想的选择。关节镜手术具有愈合快、损伤小、痛苦少等特点，且可防止膝关节不稳和骨性关节炎的发生[17]。

踝关节韧带断裂的瘢痕愈合会使韧带强度大大降低，日久易产生踝关节疼痛等创伤性关节炎，对关节功能恢复影响较大。因此，在确诊韧带断裂且有踝关节明显不稳定时，应当进行手术修补治疗，首选原位修复或重叠紧缩缝合术；当韧带从止点撕脱且难以直接缝合时，行止点重建术[14,18]。

目前在前交叉韧带重建手术中，最常用的治疗手段当属韧带移植。移植物可依据移植材料不同分为三类：自体移植物、异体移植物和人工合成韧带移植物。自体移植物是最早应用的移植物，其优点是易被移植部位接受、愈合时间短且易获得，缺点是要受到患者自体肌腱情况和数量的限制，可带来相应的并发症。应用异体移植物作为前交叉韧带的替代品，具有缩短手术时间，同时具有避免取腱并发症的优点[19]，但存在免疫排斥反应及愈合延迟、供体来源受限、交叉传染且价格昂贵等不足[18]。因此，人工韧带必将成为未来临床上最具应用潜力的韧带移植物。

3 人工韧带治疗韧带损伤

20世纪80年代以后，随着合成材料的发展，临床上开始较多使用人工韧带。人工韧带重建交叉韧带的疗效主要取决于人工韧带的力学性能及生物学性能。按照人工韧带材料的来源，可分为合成材料人工韧带和天然材料人工韧带。按照人工韧带材料的降解性能，可分为降解型人工韧带和非降解型人工韧带。

3.1 降解型人工韧带

常见的降解型人工韧带有组织工程人工韧带、天然材料人工韧带和合成可降解材料人工韧带等3类。

组织工程人工韧带的研发需要4项基本条件：种子细胞、结构支架、生物调节因子(生长因子和细胞因子)和机械调节因素(如循环的张力)。而且，理想的组织工程韧带支架材料应具有以下特点:①具有良好的生物力学性能。②具有良好的生物相容性。③具有适宜的降解速度。目前用于组织工程人工韧带的支架材料可分为天然生物材料(胶原、蚕丝、异基因细胞外基质支架)和合成可降解材料(聚羟基乙酸、聚乳酸及聚乙交酯-丙交酯)两大类[20]。胶原纤维是构成韧带的基本结构物质，具有较高的抗张强度。Cooper等人采用组织工程的方法制备了一种仿生的前交叉韧带，结果表明具有较好的生物相容性[21]。2007年，王昆等人采用脱细胞技术制备了一种细胞外基质样人工韧带，成品外观与正常韧带相似，质地柔韧。力学测试结果显示该人工韧带保留了胶原纤维的黏弹性及抗拉伸性能，力学性能与山羊的正常前交叉韧带接近[22]。

黏膜下层是一种天然、无细胞、可生物降解的细胞外胶原基质，这种无细胞基质主要由螺旋交织的I型和III型胶原组成[23]，可由小肠黏膜下层、膀胱和输尿管制取。Dejardin等[24]用猪小肠黏膜下层修复犬肩袖韧带的损伤，术后6个月行组织学检测，显示无异物或免疫学反应，与周围组织无黏连，再生肌腱的力学强度与天然肌腱相比无显著性差异。但Badylak[25]在羊的前交叉韧带重建模型实验中，发现3个月后小肠黏膜下层的抗拉力明显降低。与胶原相比较，蚕丝则具备力学性能好、易加工、在体内外降解速率缓慢等诸多优点[26]。Li等[27]研究发现，在植入体内两年后，植入位点不产生异体识别，意味着蚕丝的完全降解。Altman等[28]开发了一种蚕丝丝素纤维基质，这种基质较好地满足了人类前交叉韧带的力学特性且有良好的抗疲劳性能。但是Altman设计的蚕丝韧带支架也存在缺陷，由于其内部的致密结构使得细胞向内生长十分困难，不利于形成三维立体的细胞网络。与蚕丝相比，蛛丝具有更高的强度和弹性[29]。因此，有学者就尝试利用基因重组蛛丝蛋白制备组织工程支架的可能性[30]。但此研究尚处于起步阶段，许多问题需要进一步研究。

合成可降解材料，比如聚乳酸、聚羟基乙酸及聚乙交酯-丙交酯等，术后中长期会由于材料疲劳而出现断裂。而且，还会因为组织相容性问题而出现关节滑膜炎等并发症。因此，这类人工韧带尚未获得良好的临床结果[31]。

总之，组织工程支架材料绝大多数还处于研究阶段，与临床应用尚有距离。合成可降解材料相比天然生物材料，细胞亲和力较差。常需要采用改性方法对其表面进行改性来改善细胞亲和力。因此，未来开发与天然材料的复合支架逐渐成为研究热点，这样既改善了合成材料支架的细胞亲和力，又提高了天然材料支架的力学性能。

3.2 非降解型人工韧带

非降解型人工韧带常见的有聚酯材料人工韧带和聚四氟乙烯材料人工韧带等。表1归纳了目前已有报道的几类非降解型人工韧带。

表1 非降解型人工韧带Tab.1 Non- degradable artificial ligament

*表示这类人工韧带目前临床使用中。

聚酯材料人工韧带多采用纺织技术制备而成，主要包括机织、针织、编织等技术。聚酯材料人工韧带具备较好的弹性、良好的纵向顺应性及抗张强度等优点，部分产品已成功应用于临床。目前，已经商品化的纺织基聚酯材料人工韧带有法国Laboureau公司生产的LARS人工韧带、英国及日本联合研制的Leeds-Keio支架型人工韧带、Kennedy LAD加强型人工韧带等。LARS系列人工韧带结构模仿人体真韧带的结构，内部纵向纤维主要起抗疲劳及辅助成纤维细胞长入作用，外层的经编结构提供强度和抗拉伸能力，所用材料为PET纤维。Klein等[32]发现应用涤纶韧带其碎屑性滑膜炎发病率大于20%。临床资料显示，已经应用于：PCL重建、ACL修复、跟腱裂、踝部不稳、肘/臀部固定等[33]。LARS人工韧带由于需要损伤韧带残端的纤维母细胞长入其中而实现韧带化，因此对急性损伤的病人最为适合[3-4]。Leeds-Keio人工韧带于1982年由英国Leeds大学和日本庆应大学联合研制，是由9800根直径为20μm的PET纤维，编织成有2.5 mm×2.5 mm网眼孔的双套管条索状人工韧带。但是，Leeds-Keio韧带稳定性较差，不适用于人前交叉韧带的重建[35]。Meins等[35]对Leeds-Keio韧带重建ACL患者平均随访3年，结果显示98%恢复原来的工作，94%恢复体育运动，90%膝关节客观稳定。然而Murray等[36]报道了18例Leeds-Keio重建患者平均13.3年的随访结果，其中5例经关节镜证实Leeds-Keio韧带断裂，IKDC评分结果较差，提示应注意人工韧带假体的生物疲劳与体内使用寿命问题。Kennedy LAD是应用较多的加强型韧带，由聚丙烯材料制作，1986年用于临床。Kennedy LAD的主要作用是分担重建韧带生物愈合前张力丧失期负荷，以及在韧带预张固定过程中保护移植物薄弱区。因此，Kennedy LAD用于急性前交叉韧带损伤重建的修复具有明显的疗效[37]。

聚四氟乙烯材料人工韧带比较常见的是Gore-Tex人工韧带。Gore-Tex人工韧带是由多孔的聚四氟乙烯(PTFE)形成的单一长条纤维，其抗拉强度为天然前交叉韧带的3倍，不易与宿主发生生物性愈合。大量临床研究显示，此型韧带早期效果较好，但远期效果不佳，不能作为交叉韧带的持久替代物[37,38]。碳纤维韧带不能提供足够的抗拉强度、柔顺性差、组织相容性差、裂解颗粒易引起较重的炎性反应、手术操作困难等原因限制了其进一步应用[39]。影响支架型人工韧带临床效果的主要因素是韧带的早期稳定和新生物的长入程度。

3.3 人工韧带治疗的优势与不足

人工韧带手术操作简便、用时短、手术创伤小，且不受材料限制，能在更大的张力下固定，术后即刻获得足够的抗拉强度，可以早期功能锻炼，康复快[18]。自体移植物和同种异体移植物都要经历血管重建、细胞增殖和塑形成熟的过程，康复时间较长，而且还可能出现并发症。因此人工韧带给人们提供了新的选择，尤其是新型LARS人工韧带出现后，其实验结果和短期临床效果更令人鼓舞。

但是，人工韧带亦有其不足，如关节内降解、变性、强度下降，从而导致长期效果不稳定。组织相容性问题仍未完全解决，可能导致关节内渗出和滑膜炎。抗扭转力、抗牵拉、抗"死亡角"差、易断裂等，也是人工韧带存在的不足。临床与动物实验结果进一步表明，人工韧带的磨损屑可致医源性关节病，因为人工材料硬度高、无周期性张弛、易疲劳。人工韧带随关节活动在关节内蠕变，会被永久性地拉长，从而导致膝关节的不稳定[40]。

4 新一代人工韧带的研发展望

基于目前人工韧带临床使用中仍然存在的问题，对未来新一代人工韧带的开发及对现有产品的改进，也许可以从以下三个方面来考虑。第一，针对力学性能缺陷，选择性能更好的(纤维)原材料及其组合、改进人工韧带的加工方法等均是可行的途径。目前的人工韧带多采用涤纶纤维及编织的方法加工而成，涤纶纤维的力学性能佳、生物稳定性好，但是生物相容性不理想，不能促进组织细胞的黏附及增殖。此外，涤纶纤维的弹性较差，其产品能够提供的张弛很有限。此外，编织织物容易变形，成型性一般，若要获得形态结构及力学性能稳定的产品可以考虑采用机织的方法或多种纺织手段结合的方法成型。第二，人工韧带的降解性能与开发和应用目标有密切关系。由于可降解人工韧带的力学性能会随着材料的降解而发生变化，因此一般不宜长期移植在承力较大的部位。除非在产品失去力学性能之前，机体通过体内组织再生已经获得了充分的支撑。这属于再生医学中原位修复的范畴，可能是体内移植型医疗器械将来发展的必然趋势。第三，要实现受损韧带的原位修复，对人工韧带的组织相容性提出了更高的要求，人工韧带要能够促进细胞的黏附及组织的快速生长。总之，随着科技的进步，必然会有越来越多性能更加优良的人工韧带产品相继问世并造福于人类。

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