阿洛西林钠制备工艺研究

柳全文（新华制药（高密）有限公司）

阿洛西林钠，别名苯咪唑青霉素，系半合成类酰脲类的青霉素试剂，由英国首次合成，并陆续在美国、英国及日本、德国等国家得到临床应用， 阿洛西林钠对于阴性菌和格兰阳性菌的抗菌作用值得关注，特别是对于铜绿假单胞菌更是抗菌效果显著。

一、传统阿洛西林钠制备工艺介绍

通常来讲， 对于此类药物的制备是采取冻干法相关工艺所进行的工业生产，溶媒法所产出的试剂纯度高，高聚物含量相对较少， 能够降低患者的过敏率等， 因此受到了广泛的应用。Disselnkotter 等学者对溶媒法曾经有所报道[1]，他们用水浸湿阿洛西林，将溶液放入二甲基甲酰胺中施以冰水浴，待几分钟后，将异辛酸钠的甲醇乙醚溶液逐滴加入其中， 并同时降温到零下20℃， 将相当于40 倍体积阿洛西林甲醇和乙醚混合溶液加入其中，待阿洛西林钠出现细微颗粒沉淀后，将其过滤，将沉淀颗粒用无水乙醚进行洗涤。 此工艺采用甲醇及乙醚量很大，回收精馏较难，使得工业生产的安全性、可靠性及职业防护很难的得到保证，同时成本也相对较高。 因此，我们在此文中对新型的溶媒工艺进行相关的介绍。

二、制备阿洛西林钠的新型溶媒工艺介绍

1、选择溶媒

对于β－内酰胺类抗生素的制备工艺可以分为两步来进行[2]： 首先， 将酸与有机胺反应制得的铵盐或单纯酸溶解于溶媒中；其次，将准备好的成盐剂，如异辛酸钠向上述溶液中加入，使两者反应完全生成沉淀，最终将沉淀析出得到钠盐。

按照上述制备路线，首先要将合适的溶媒种类确定，注意溶媒的选择要按照这样的原则：一、能够对阿洛西林及其铵盐溶解性良好；二、尽可能对阿洛西林钠盐具有较小的溶解度，从而保障产出率。 针对这一原则，需要对常规的溶媒做定性筛选试验，溶解度各异的溶媒比较结果如表1。

通过上述表格可看出， 阿洛西林及其钠盐在水中的溶解度较好。 但总体来说，溶媒均不符合上述的要求，这就表明两步成盐并不容易。 另有研究表明[3]，当将一定浓度的阿洛西林水溶液在35℃、5.5PH 的酸碱度时， 在50h 内溶解度不超过10%。 而PH7.5，温度为0℃－5℃时，在2h 之内溶解度小于5%，这就说明，当选用水作溶媒时，温度要控制在0℃－5℃。

表1 溶媒的溶解性对比表

2、选择成盐剂

将碳酸氢钠、氢氧化钠、异辛酸钠及乙酸钠等成盐剂分别在水中与阿洛西林反应， 对其反应结果进行观测和分析， 可以看出：阿洛西林几乎不与乙酸钠反应；由于氢氧化钠的碱性很强，所得反应物的酸碱值则太高，反应后溶液容易发黄变色，反应物产出率较低，因此工艺过程较难控制；另外，1：1.5 比例的阿洛西林和异辛酸钠能相互溶解，但一周后溶液浑浊出现乳浊现象；只有碳酸氢钠所制成品稳定性好。 因此，成盐剂选碳酸氢钠。

3、溶解条件的选择

为保证阿洛西林能够与碳酸氢钠反应充分， 且尽量减少用水量，经过反复实验，我们采用如下溶解条件：取碳酸氢钠3. 64g于40ml 水中充分溶解，配好碳酸氢钠溶液，后将20g 阿洛西林50ml 丙酮与20ml 水的溶液中，经搅拌混合均匀后，逐滴将碳酸氢钠溶液加入，待反应完全后(约15min)，可以看到溶液澄清透明。

4、选择结晶溶媒及其用量的确定

再结晶过程中， 我们选用二氯甲烷与丙酮的混合溶媒进行结晶过程，此选择具有水分控制容易的优点，且所选的二氯甲烷与丙酮混合体积比为1：6。

本工艺利用的主要是阿洛西林钠盐与二氯甲烷、 丙酮混合液不相溶的特点，对溶液极性进行调节，使阿洛西林钠小颗粒析出， 这就表明， 结晶溶媒的用量和产品获得率之间一定存在关联。 根据实验结果可发现，当溶媒量为水溶液体积65 倍时，产出率最大；55 倍体积时，结晶颗粒变小，因此65 倍体积较为合适。

结束语：

本文首先对传统阿洛西林钠的制备工艺进行了介绍， 点明其存在的不足之处，引入现代阿洛西林钠的新型溶媒工艺，从溶媒选择、成盐剂选择及溶解条件的选择进行了介绍。 旨在为阿洛西林的制备及现代临床应用提供一定的借鉴。

[1] 张光雷; 超声波对阿洛西林酸反应结晶过程的影响研究[D];天津大学;2012

[2] 刘玉新;郭彦春;;单环β—内酰胺类抗生素的合成[J];国外医药∶抗生素分册;1995 年第16 卷第1 期

[3] 陆润钟;阿洛西林钠水溶液的降解动力学[J];中国抗生素杂志;1989 年03 期