甘精胰岛素联合口服药治疗初诊2型糖尿病临床观察

李庆凤 魏苏 赵静 汝燕 张贺成 朱玲玲

随着城市化进程的加速、老龄人口的增加、生活方式的改变及肥胖人群的不断扩大，我国2型糖尿病（T2DM）的患病率逐年提高，2008年中国调查结果显示，在20岁以上的成人中，2型糖尿病和糖尿病前期的患病率高达9.7%和15.5%[1]。糖尿病及其慢性并发症不仅给社会带来巨大的医疗及经济负担，还严重威胁患者的生命及生活质量。随着UKPDS后续研究[2]等新的循证医学结果证实血糖具有“代谢记忆”效应，一经诊断糖尿病即积极控制血糖，将明显减少糖尿病慢性并发症发生风险，糖尿病新的治疗理念即“早期、积极、联合及鼓励尽早使用胰岛素的治疗模式，强调尽早使HbAlc达标”已成为广泛接受的重要共识[3]。为此，笔者观察了甘精胰岛素（来得时）联合瑞格列奈、二甲双胍对照预混胰岛素甘舒霖30R治疗初诊2型糖尿病患者共40例，比较两种治疗方法的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择初诊2型糖尿病患者40例，所选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。其中男21例，女19例；年龄39～77岁，平均（53.2±8.3）岁。入选者FPG>11.0 mmol/L，HbA1c>9.0%。排除标准：严重急慢性感染病变、急性心血管病变、糖尿病酮症酸中毒及高渗昏迷、严重肝肾功能不全、使用糖皮质激素类药物、孕妇及哺乳期妇女、严重消瘦、不同意进入本研究或不愿配合的患者。随机分成对照组（预混胰岛素组）、治疗组（甘精胰岛素组）各20例，治疗前两组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c情况等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者住院期间均接受了同等糖尿病知识的教育，予饮食控制及运动治疗。用美国强生公司SureStep血糖仪监测三餐前、三餐后2 h、22：00指血血糖，怀疑低血糖症状的随时加测。治疗组于每晚22：00时予甘精胰岛素（来得时）皮下注射，初始剂量8 U，根据次日早晨FPG水平调整甘精胰岛素用量，每次增减2～4 U，2～3 d调整1次；于三餐前予瑞格列奈（孚来迪）口服，初始剂量0.5 mg，3次/ d；三餐前或餐中口服盐酸二甲双胍，起始剂量0.25 g，均根据三餐后血糖水平调整剂量。对照组于早、晚餐前30 min予混合重组人胰岛素注射液30 R（甘舒霖30 R）皮下注射，初始剂量每日约18～24 U，根据早、午餐后2 h PG水平调整其早餐前剂量，晚餐后2 h PG和次日FPG水平调整其晚餐前剂量，每次2～4 U，2～3 d调整1次，必要时于中餐时口服盐酸二甲双胍。两组患者的血糖控制目标均为FPG<7.0 mmol/L、2 h PG<10.0 mmol/L；详细记录治疗过程中发生的所有不良事件，并将血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖事件[4]。

1.3 观察指标 治疗前与治疗12周后两组患者的FPG、2 h PG、HbAlc、BMI及治疗期间发生低血糖的频率、程度等情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗12周后，两组患者的FPG、2 h PG及HbA1c均较治疗前下降（均P<0.05），两组间的FPG、2 h PG及HbA1c比较差异无统计学意义（均P>0.05），但治疗组HbA1c相对优于对照组。治疗组和对照组BMI都有上升趋势，两组与各自治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）；对照组相对明显，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。治疗组最终日胰岛素总量（12.8±3.9）U，瑞格列奈（4.8±1.1）mg，盐酸二甲双胍（1.1±0.3）g，对照组最终每日胰岛素总量（38.5±10.5）U。治疗期间发生低血糖的情况：治疗组2例出现轻微低血糖（10%），1例在午夜，1例在晚餐前，对照组出现8例9次低血糖（40%），出现时间多为睡前、午夜左右及午餐前。经调整饮食、运动量或药物减量后，均未再出现严重低血糖，两组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 两组患者的FPG、2 hPG及HbA1c比较（±s）

表1 两组患者的FPG、2 hPG及HbA1c比较（±s）

*治疗前后比较，P<0.05

组别 FPG（mmol/L） 2 h PG（mmol/L） HbA1c（%） BMI（kg/m2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组（n=20） 3.61±1.56 6.69±1.39* 18.38±1.59 8.81±1.17* 11.62±0.97 6.468±0.76* 26.32±3.10 26.82±2.95*对照组（n=20） 13.24±1.65 7.01±1.28* 17.79±1.52 9.07±1.14* 11.32±0.98 6.65±0.71* 26.25±2.89 27.76±2.44*t值 0.36 -0.76 1.21 0.70 0.99 -0.78 0.08 -1.12 P值 0.47 0.45 0.24 0.49 0.33 0.44 0.93 0.27

3 讨论

胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病发病机制中两个要素。2型糖尿病患者胰岛B细胞的胰岛素分泌缺陷在早期表现为第一分泌相缺失或减弱，随着病情进展与B细胞功能缺陷的发展，胰岛素分泌进行性下降，最后出现B细胞功能衰竭。持续的高血糖使机体胰岛素受体数目下降和（或）亲和力降低，加重胰岛素抵抗，同时能抑制胰岛B细胞分泌。但短期的高血糖对胰岛B细胞损害是暂时的、可逆的。对于血糖水平显著升高的初发2型糖尿病患者使用胰岛素进行强化治疗，能够较快纠正机体代谢紊乱，降低机体胰岛素抵抗，恢复胰岛B细胞分泌功能。因此对胰岛B细胞分泌功能保护和恢复应成为早期糖尿病治疗的重要目标[5]。

2型糖尿病治疗中，不同作用机制的降糖药联合应用，对实现血糖控制达标是非常重要的手段。合理的联合用药不仅能充分发挥药物之间的协同作用，还能很大限度的减少不良反应（低血糖，体质量增加等）。瑞格列奈为非磺脲类胰岛素促泌剂，其作用快而且较短暂，并且其作用是葡萄糖依赖性的，作用强度与血糖水平正相关，低血糖时，几乎不刺激胰岛素分泌。瑞格列奈仅在进餐时刺激胰岛素快速释放，有效地增强胰岛B细胞第一时相的胰岛素分泌，能较好的控制由进餐引起的高血糖；两餐之间不刺激胰岛素的分泌，因而可预防高胰岛素血症及避免严重的低血糖，而且对保护胰岛B细胞有重要意义。由于其作用时间短，对于FPG较高的患者单服瑞格列奈时很难理想控制血糖。甘精胰岛素作为生物工程技术合成的长效胰岛素类似物，皮下注射后1～2 h起效，作用平稳而无峰效应，可维持24 h。甘精胰岛素每日1次皮下注射，其作用与持续皮下注射胰岛素类似，很好地模拟了人体的生理性基础胰岛素分泌，能较好地满足机体对基础胰岛素的需求，而且低血糖发生率低[6]，对维持FPG的稳定有重要意义。二甲双胍可以抑制肝糖原的输出，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，增强外周组织对葡萄糖的摄取，降低血糖，同时可抑制患者食欲，帮助肥胖患者减轻体重，尤其是具有增加胰岛素受体的数量和亲和力，减轻胰岛素抵抗的作用。三者合用具有显著的协同作用，瑞格列奈控制餐后血糖，甘精胰岛素有利于FPG控制，二甲双胍能使体质量减轻，胰岛素抵抗改善，使血糖更加容易控制而且减少了胰岛素用量[7]。由于联合用药使得单药剂量下降，有效避免了单药大剂量所导致的药物不良反应，患者易于接受。

在临床中理想的血糖控制往往以低血糖为代价[8]。笔者观察到与对照组相比治疗组明显减少了低血糖的发生，提高了患者的依从性。治疗组HbAlc控制优于对照组，考虑与对照组发生低血糖比率高，对低血糖的恐惧导致患者对饮食控制及药物治疗的依从性下降，治疗低血糖后血糖升高，导致血糖波动大有关。

此外，笔者还注意到两组患者的BMI均有增加趋势，并且对照组的BMI增加相对明显，考虑与血糖控制理想后代谢紊乱纠正、葡萄糖利用率增加及高血糖的渗透性利尿作用解除有关，而对照组外源性胰岛素用量更多引起钠水潴留及体内合成作用增强，致使BMI增加更明显。

本研究显示采用甘精胰岛素、瑞格列奈、二甲双胍三者联合治疗2型糖尿病可以重塑胰岛B细胞的分泌功能，更平稳地控制FPG和餐后血糖，HbAlc明显下降，低血糖发生极少，而且操作简单、方便，患者依从性好，是一种安全有效的治疗方法，值得在2型糖尿病治疗中特别是在血糖水平显著升高的初诊2型糖尿病患者治疗中推荐使用

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