托伐普坦治疗慢性心力衰竭患者低钠血症的疗效及安全性评价

李 冰，何 敏，童亚良，冯朝晖，杨 萍

(吉林大学中日联谊医院心内科， 吉林 长春 130033)

杨 萍(Tel:0431-84995091,E-mail:pyang@jlu.edu.cn)

托伐普坦治疗慢性心力衰竭患者低钠血症的疗效及安全性评价

李 冰，何 敏，童亚良，冯朝晖，杨 萍

(吉林大学中日联谊医院心内科， 吉林 长春 130033)

目的：观察托伐普坦治疗慢性心力衰竭(CHF)患者低钠血症的临床疗效，并对其安全性进行评价。方法：将16例CHF伴低钠血症患者随机分为治疗组(常规治疗+托伐普坦)8例和对照组(常规治疗)8例。采用双盲对照法，比较2组患者治疗8及24 h的血钠、尿量及体质量；治疗8 d后采用明尼苏达州心衰生活质量问卷(MLHFQ)进行评分并观察用药期间的不良反应。结果：治疗组患者用药8及24 h后血钠水平明显高于对照组(Plt;0.01)；治疗组患者治疗24 h后尿量较治疗前有明显增加(Plt;0.05)，但与对照组比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)；2组治疗8 d后MLHFQ评分较治疗前有明显改善(Plt;0.01)，治疗组较对照组改善更明显(Plt;0.05)；2组患者均未出现不良事件，治疗组有1例出现口干不良反应。结论：应用托伐普坦治疗CHF患者低钠血症疗效确切，可改善患者生活质量，安全性及耐受性良好。

慢性心力衰竭;托伐普坦;低钠血症

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的发病率和死亡率呈逐年递增态势，50%的心力衰竭患者仅有5年生存率[1]，且约20%患者并发低钠血症。低钠血症是CHF患者60 d病死率的预测因子之一,与CHF患者高住院率、住院时间延长及远期预后差相关[2-4]。临床上传统治疗低钠血症的方法在CHF患者中应用效果不佳且不良反应较多，因此找到安全、有效的改善低钠血症的药物十分必要。托伐普坦是一种能安全、有效改善低钠血症的药物，但评价其对CHF伴低钠血症患者生活质量改善及疗效的随机、双盲对照试验国内尚未见报道。本文作者在常规治疗基础上加用托伐普坦治疗CHF患者并与单纯常规治疗组临床疗效进行比较，对托伐普坦是否能安全、有效地抗心衰和改善低钠血症以及改善患者生活质量等方面进行了探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年4—10月本院CHF并发低钠血症的患者16例，均获得知情同意，符合赫尔辛基宣言。

1.2 入选标准 ①年龄≥18岁的住院患者，性别不限；②明确的充血性心力衰竭症状，符合纽约心脏病协会心功能Ⅲ-Ⅳ级；③非低血容量性、非急性低钠血症患者；④随机分组之前血钠浓度小于135 mmol·L-1。

1.3 排除标准 ①安装了辅助循环装置的患者；②60 d内接受或预定接受心脏相关手术的患者；③并发急性心肌梗塞、肥厚型心肌病、心肌炎、重度主动脉瓣狭窄、严重肺动脉高压、未控制的甲状腺功能低下或未控制的肾上腺功能低下、进行性神经系统疾病、无尿、严重肝病、未控制的糖尿病、血钠低于120 mmol·L-1；④30 d内实施过植入型除颤器手术的患者以及30 d内有脑血管意外的患者；⑤BMIgt;35 kg·m-2；⑥收缩压小于90 mmHg；⑦妊娠、哺乳期以及未采取避孕措施的育龄期妇女。

1.4 治疗方案 16例符合标准的CHF患者采用随机数字表随机分为2组，A组患者8例，女性4例，男性4例，平均年龄(74.5±1.25)岁，纽约心脏病协会心功能(NYHA)Ⅲ级6例，NYHAⅣ级2例；B组患者8例，女性4例，男性4例，平均年龄(70.9±2.5)岁，NYHAⅢ级3例，NYHAⅣ级5例。采用双盲对照方法，A或B组中的一组做为对照组给予常规治疗[利尿剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、洋地黄等，根据病情用量不限]加安慰剂，另外一组作为治疗组给予常规治疗加托伐普坦治疗。托伐普坦(包括安慰剂)用法用量：口服，每日1次，均于当日清晨患者血钠值回报后服用，入组第1天均给予15 mg，此后6 d若当天清晨的血钠gt;135 mmol·L-1则维持原有剂量，若血钠lt;135 mmol·L-1则增加剂量至30 mg，若血钠一直未达到135 mmol·L-1药物剂量可增至60 mg。托伐普坦和安慰剂均由重庆福安药业集团礼邦药物开发有限公司提供。安慰剂主要成分为淀粉，外观及包装与托伐普坦完全相同，只是批次不同。实验过程采用双盲法。

1.5 观察指标 ①患者一般情况：记录患者服药前体质量、身高、血压、心率、心功能评级(NYHA分级)以及明尼苏达州心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)评分。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。②血清钠(Na+)：入组后第1～8天清晨抽取空腹静脉血行常规生化检验。③24 h尿量：入组后第1、2和8天用带刻度的大量杯留取患者24 h尿并记录量。④体质量：入组后第1和8天清晨用电子体质量计测量患者的体质量。⑤MLHFQ评分：入组后第1和8天对患者采用MLHFQ进行生活质量评定。问卷总共21个条目，各条目的记分采用线性条目记分法进行，分值为0～5分，总分为105分，分值越高，代表患者生活质量越差[5-6]。⑥不良事件及不良反应：入组后第1和8天清晨抽取空腹静脉血行血清钾(K+)、肝功、肾功、血糖、血脂的常规生化检验和血常规的检测，并留取中段晨尿行常规生化检验。在整个研究观察期间记录患者是否有不良事件及不良反应的发生以及是否退出实验。

2 结 果

2.1 治疗组与对照组患者血钠水平检测结果 治疗组患者治疗后8及24 d血钠水平均较治疗前均有明显增加(Plt;0.01)，但治疗后8 d与24 d血钠水平比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。对照组患者治疗后8及24 h血钠水平较治疗前无明显增加(Pgt;0.05)，治疗后8 d与24 d血钠水平比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。治疗组患者治疗后8 d和24 d血钠水平与对照组比较差异有统计学意义(Plt;0.01)。见表1。

表1 治疗组与对照组患者血清钠的水平

Tab.1 Levels of serum Na+ of patients in therapy group and control group [n=8,±s,cB/(mmol·L-1)]

*Plt;0.001 compared with control group；△Plt;0.01 compared with baseline.

2.2 治疗组与对照组患者尿量、体质量及MLHFQ评分 治疗组患者治疗24 h后的尿量较治疗前明显增加(Plt;0.05)，对照组治疗24 h后

较治疗前无明显增加(Pgt;0.05)。治疗组和对照组患者治疗24 h后的体质量较治疗前均无明显减轻(Pgt;0.05)。2组患者治疗后8 d MLHFQ评分较治疗前均有明显改善(Plt;0.01)，治疗组MLHFQ评分与对照组比较改善更明显(Plt;0.05)。见表2。

2.3 停药后7 d随访结果 通过对其中8例患者(其中治疗组3例，对照组5例)进行了停药后7 d的随访，发现治疗组患者的血钠值均达标，而对照组患者仍存在低钠血症，且均未发现肝肾功能损害，对血压、心率亦无不良影响，患者症状和研究结束时大致相同。

2.4 不良反应及不良事件 1例患者因出现口干的不良反应在用药后5 d提前出组，其余观察对象在研究期间均无不良反应，且所有患者在观察期间均无不良事件发生。整个研究期间未发现托伐普坦对患者血压、心率及肝、肾功能造成影响。

表2 治疗组与对照组患者尿量、体质量及MLHFQ评分

GroupUrinevolume(V/mL)Baseline24hWeight(m/kg)Baseline24hMLHFQBaseline8dControl1880．00±224．302643．75±367．8060．74±5．6160．00±5．7891．13±1．2370．63±2．92△△Therapy1411．25±135．902436．25±315．40△62．11±4．5361．03±4．5082．25±2．9054．13±3．79∗△△

*Plt;0.05 compared with control group;△Plt;0.05,△△Plt;0.01 compared with baseline.

3 讨 论

CHF患者常并发低钠血症。CHF患者由于精氨酸加压素过多分泌、交感神经激活、RAS激活等激素、神经、内分泌激活，可致低钠血症出现。同时也与应用利尿剂有一定关系，利尿剂可使肾脏对水和钠成比例地排出，使原来就存在的体内水多钠少的情况进一步恶化，进而诱发或加重CHF患者的低钠血症。且部分应用利尿剂治疗的CHF患者可出现干渴，从而刺激其更多饮水，加重低钠血症[7]。近期一些研究[6]发现：低钠血症是CHF患者预后不佳的一个指标，是住院时间延长、高再入院率以及短期、长期死亡率增加的独立预测因子，严重影响患者的生活质量。故纠正低钠血症对改善CHF症状及预后极其重要。

有研究表明：托伐普坦是一种口服的非肽类选择性的精氨酸血管加压素的V2受体拮抗剂，可以阻止精氨酸血管加压素同V2受体的结合，从而抑制精氨酸血管加压素所导致的人细胞内环磷酸腺苷的产生，促进肾脏排出多余的水，升高血浆中钠离子浓度，同时对血浆的钾、镁离子不造成影响。有研究[8-9]发现：托伐普坦可以明显改善由心衰所致的低钠血症，且对中度及重度低钠血症均安全有效，能减少心力衰竭患者的死亡率和再入院率。近期一些研究[10-11]发现：由于托伐普坦在常规利尿的基础上仍可明显改善心力衰竭患者的水潴留及心衰的充血症状。本研究结果显示：托伐普坦可安全、有效地改善CHF患者的低钠血症，有较强的利尿作用，进而改善心衰症状。

托伐普坦已被证实是可以改善心力衰竭患者短期预后的一种药物[4,12]。MLHFQ是国际上用来评价心力衰竭患者生活质量和治疗效果的一个常用指标，本文作者引入其评价托伐普坦治疗CHF患者的短期预后。本研究结果显示：与对照组比较，治疗组CHF患者的生活质量改善更明显，说明托伐普坦可以改善CHF患者的短期预后，与相关报道一致。但本研究样本量较少，观察时间较短，故仍需大样本临床试验进一步验证。

综上所述，托伐普坦可以有效改善CHF患者的低钠血症，缓解心衰症状，改善其生活质量，且对肝肾功和离子无明显影响，耐受性较好，可以弥补常规治疗的不足，为治疗CHF患者并发低钠血症开辟了一个新天地。

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Evaluationonefficacyandsafetyoftolvaptanintreatmentofhyponatremiainpatientswithchronicheartfailure

LI Bing,HE Min,TONG Ya-liang,FENG Zhao-hui,YANG Ping

(Department of Cardiology,China-Japan Union Hospital,Jilin University,Changchun 130033,China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of tolvaptan in treatment of hyponatremia in patients with chronic heart failure(CHF) and to evaluate its efficacy and safety.Methods16 patients with CHF and hyponatremia were randomly divided into therapy group(conventional treatment + tolvaptan，8 cases) and control group(conventional treatment,8 cases).All the patients were evaluated by observing the serum sodium,serum sodium,urine volume and body weight 8 and 24 h after treatment with double-blind control method,and Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire(MLHFQ) was performed 8 d after treatment,and the adverse reactions were observed.ResultsThe levels of serum sodium of the patients in therapy group 8 and 24 h after treatment were significantly higher than those in control group (Plt;0.01).The urine volume of the patients in therapy group 24 h after treatment was increased compared with before treatment (Plt;0.05),but there was no significant difference between therapy group and control group(Pgt;0.05).The MLHFQ of the patients in two groups 8 d after treatment were significantly improved compared with before treatment(Plt;0.01),the improvement in therapy group was more significant compared with control group(Plt;0.05).There were no adverse events,and only 1 case of dry mouth was found in therapy group.ConclusionThe efficacy of tolvaptan in treatment of the patients with CHF and hyponatremia is better,and it can improve their qualities of life with good safety and tolerability.

chronic heart failure;tolvaptan;hyponatremia

1671-587Ⅹ(2013)05-0995-04

10.7694/jldxyxb20130528

2013-03-11

吉林省科技厅自然科学基金资助课题(201115094)

李 冰(1984-)，女，吉林省吉林市人，医师，在读医学博士，主要从事心力衰竭的基础与临床研究。

冯朝晖(Tel：0431-84995816，E-mail：fzh6804@126.com)；

R541.61

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