许婷媛 常彬宾 彭华生 何晓英 钟景烨 梁国君 赵涛
心力衰竭是一种复杂的临床症状群,是各种心脏病的严重阶段,病死率和病残率极高。我国2003年的流行病学调查显示慢性心力衰竭的发病率约为0.9%,同时其住院率占同期心血管病的20%,死亡率却占40%。越来越多的研究发现,慢性心力衰竭和高尿酸血症关系密切,高尿酸血症已经作为慢性心力衰竭患者的独立预后指标,可预测慢性心力衰竭的生存率[1]。目前心衰的治疗是以血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和血管紧张素受体拮抗剂为治疗的基础。然而,心力衰竭的死亡率仍然较高。黄嘌呤氧化酶抑制剂能够抑制黄嘌呤在代谢过程中生成的超氧阴离子引起的一系列有害反应,包括细胞凋亡、内皮功能障碍、心脏机械能量解耦联等[2-5]。本研究通过给予老年慢性心力衰竭伴高尿酸血症患者别嘌呤醇治疗,来观察其对心功能的影响。
1.1 对象 选择2010年6月至2011年10月于我院老年科住院的伴高尿酸血症的慢性心力衰竭患者(心功能分级Ⅱ~Ⅲ级)94例,高尿酸血症诊断标准:空腹血清尿酸浓度男≥420μmol/L,女≥357μmol/L。慢性心力衰竭诊断标准参照美国心脏病协会制定的成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南(2005修订版)标准。94例患者中男84例,女10例,年龄75~87岁,平均年龄(78.16±8.37)岁。排除急性冠脉综合征、严重心脏瓣膜疾病、限制型和肥厚型心肌病、引起血尿酸升高的其他疾病、严重肝肾功能不全、已用别嘌呤醇治疗或别嘌呤醇过敏者。患者自愿参加,并签署知情同意书。
1.2 分组与治疗方法 采用计算机随机、分配隐藏、双盲对照,将受试对象分为别嘌呤醇组(治疗组)和常规治疗组(对照组),每组47例,所有患者均按慢性收缩性心力衰竭治疗指南给予规范的基础治疗,包括利尿剂(噻嗪类或襻利尿剂)、洋地黄、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂类药物治疗,不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂者改用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。治疗组在常规治疗的基础上开始每日口服别嘌呤醇0.1 g,1次/d,观察血尿酸的浓度;2周后血尿酸未<357μmol/L者加0.1 g,2次/d;仍未达标者第3周加0.1 g,3次/d,并以次剂量维持至实验结束,治疗4月。
1.3 前脑型心房尿钠肽(NT-proBNP)的测定 受检者仰卧位,取静脉血5 ml,加入无任何添加剂的硅化玻璃试管中,临床免疫实验室采用电化学发光法测定血清NT-proBNP含量(测定仪器为Roche Elecsys2010电化学发光免疫分析仪,相应试剂由Roche公司一并提供)。
1.4 其他实验室指标的测定 受试者过夜空腹至少12 h,于次日上午7:00~8:00抽取空腹静脉血测定血尿酸、肌酐(Cr)。尿酸水平用全自动生化分析仪酶法进行测定,药盒购自浙江东欧生物制品公司。
1.5 多普勒心脏彩超检查 使用HPSonos5500彩色多普勒超声诊断仪,该机配有S4探头,探头频率为2~4 MHz。并配备DTI分析软件。患者左侧卧位,取左室长轴、心尖四腔心、心尖两腔心及乳头肌短轴切面,测定治疗前后左室舒张末期内径(EDD)、左室收缩末期内径(ESD),并计算射血分数(EF)。同步记录心电图。
1.6 统计学方法 应用SPSS 16.0统计学软件进行统计处理。计量资料以均数±标准差(珋)表示,组间比较用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 基线资料比较 2组之间的年龄、性别构成、尿酸、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、Cr、NT-proBNP、EDD、ESD、EF差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 2组治疗前基线资料比较(珋,n=47)
表1 2组治疗前基线资料比较(珋,n=47)
项目 对照组 治疗组年龄(岁)77.81±6.31 78.37±7.24性别(女/男) 4/43 6/41 SBP(mmHg) 133.03±12.30 130.42±14.42 DBP(mmHg) 72.16±8.03 71.39±9.77 NT-proBNP(pg/m l) 472.60±106.14 467.09±94.39 Cr(mmol/L) 90.52±19.99 86.48±18.38血尿酸(μmol/L) 448.15±63.64 452.49±55.31 EDD(mm) 66.57±3.34 65.74±3.84 ESD(mm) 48.79±3.07 50.82±3.14 EF(%)36.44±4.69 37.31±5.49
2.2 2组用药后尿酸、NT-proBNP比较 治疗4月后,治疗组和对照组患者尿酸都显著下降,治疗组下降更明显(P<0.05)。2组NT-proBNP水平也显著下降,治疗组较对照组更低,2组之间的差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。
表2 治疗后2组血尿酸、NT-proBNP比较(珋,n=47)
表2 治疗后2组血尿酸、NT-proBNP比较(珋,n=47)
注:与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
组别 血尿酸(μmol/L) NT-proBNP(pg/m l)对照组382.60±106.14 438.15±63.64治疗组 324.09±84.39* 312.49±55.31**
2.3 左心室功能的变化 治疗4月后别嘌呤醇治疗组左心室EDD和ESD显著降低,左心室EF显著升高,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 2组左心室EDD、ESD和EF比较(珋,n=47)
表3 2组左心室EDD、ESD和EF比较(珋,n=47)
注:与对照组比较,*P<0.05
组别 EDD(mm) ESD(mm) EF(%)对照组64.36±3.53 46.79±3.07 40.41±4.45治疗组 58.58±3.54* 40.82±3.14* 45.31±5.44*
研究表明心衰患者黄嘌呤氧化酶的水平和酶活性均有升高[2],这条通路上调将导致血管收缩和心脏功能降低,这二者是慢性心力衰竭的标志[6],这种酶活性增强将导致氧化应激和血尿酸水平升高[7]。Amado等[8]研究证实心力衰竭时黄嘌呤氧化酶的表达和活性是高的。动物模型及人体研究均显示,黄嘌呤氧化酶的表达和活性上调,在心力衰竭的病理生理过程中起着重要的作用。
别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂,它可以通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性来减少活性氧和尿酸的生成。Ekelund等[4]对狗快速起搏致心力衰竭模型研究显示,别嘌呤醇对于正常狗的心脏收缩功能和心肌耗氧量没有明显的影响,而对于心力衰竭的狗,别嘌呤醇能够明显地增强收缩功能,同时降低心肌耗氧量,以此显著地提高心肌的机械效率。Stull等[9]的研究显示,长期应用别嘌呤醇不仅明显改善心肌梗死后大鼠的心功能,而且显著地增加生存率。慢性心力衰竭常常合并高尿酸血症,而高尿酸会增加患者死亡率和心脏移植的风险[10],本研究中,对于伴高尿酸血症的心力衰竭患者,在常规抗心衰治疗的基础上给予别嘌呤醇治疗后,左室EDD、ESD缩小,心功能明显改善。我们分析其可能的机制在于:(1)尿酸是黄嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的代谢产物,别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂,可以抑制其活性,降低血尿酸溶度并抵消其有害作用,从而改善患者的心功能。(2)心力衰竭时黄嘌呤氧化酶的表达和活性增加,能产生大量的活性氧簇(ROS),后者能促进氧化应激,导致内皮细胞功能紊乱、心肌收缩力下降以及心室重构等,促进心力衰竭的进一步恶化[10]。别嘌呤醇能够通过抑制黄嘌呤氧化酶而减少ROS的产生,从而抑制氧化应激,改善内皮细胞活性,增强心肌收缩力,改善心室重构,从而阻止心力衰竭的发生发展。(3)别嘌呤醇具有扩血管作用,能改善心衰患者心肌内钙分布不平衡,增强心肌收缩力[11]。
虽然在本研究中我们发现,别嘌呤醇能降低伴高尿酸血症心衰患者的血尿酸和NT-proBNP水平,抑制氧化应激,改善心功能,但由于所给剂量和观察时间周期的局限性,它对这类患者的长期疗效及远期预后改善是否有效还不得而知,而且它对UA水平正常的慢性心力衰竭患者是否有效也有待于进一步研究。
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