诱导加同期放化疗对局部晚期鼻咽癌的临床疗效

梁锦辉 钟伟铭 雷章华 邓 滨

鼻咽癌是我国南方地区常见的恶性肿瘤，目前放射治疗仍然是其主要治疗方法，早期鼻咽癌可获得较好疗效，但中晚期患者疗效却不甚理想，局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因。因此如何降低鼻咽癌远处转移率，提高无瘤生存率和总生存率已成为国内外研究热点。放化联合治疗局部晚期鼻咽癌已成为广泛共识。本文对我院进行的诱导加同期放化疗与单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳa期-92福州分期)的资料进行比较，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2003年7月至2007年6月，广西梧州市红十字会医院共收治原发鼻咽癌病例2895例，其中行诱导加同期放化疗者(IC组)101例，均符合以下条件:①病理类型为非角化性癌(采用WHO2003年病理分型);②治疗前行鼻咽部CT、胸部X线、腹部B超、骨ECT等检查，排除远处转移，确诊为T3N0-2M0、T0-3N2M0的Ⅲ期和T4N0-3M0，T0-4N3M0的Ⅳa期(92福州分期)患者;③无严重心、肺功能损害，肝肾功能正常;④Karnofsky评分≥70分。同时选取同期行单纯放疗的102例(RT组)进行对比。两组临床资料具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较/例

1.2 治疗方法

所有病例按常规分割照射，每次2 Gy，每周5次，应用不规则低熔点铅挡块等中心照射技术，鼻咽原发肿瘤剂量70～76 Gy，颈部转移淋巴结肿瘤剂量64～70 Gy，颈部预防照射50 Gy。诱导加同期放化疗组放疗前给予2个周期诱导化疗，采用PF方案:DDP 20 mg/m2，d1-5;5-Fu 500 mg/m2，d1-5;21 天为 1 个周期。诱导化疗结束3周后同期行放化疗，同期化疗于放疗第1 周开始，DDP 20 mg/m2，d1-3;5-Fu 500 mg/m2，d1-3;放疗第4周缩野时(36～40 Gy)进行第2个疗程的化疗，化疗结束继续放疗，中间不中断。

1.3 评价标准

近期疗效用鼻咽肿瘤全消率、颈部淋巴结全消率评定，远期疗效以5年生存率进行评定，与化疗相关的血液、消化系统急性毒性反应按WHO统一标准评定;皮肤、黏膜急性毒性反应按RTOG急性放射损伤分级标准评定。

1.4 随访

所有患者自治疗结束开始随访，全部随访5年以上，随访方式采用定期来院复诊，治疗结束后2年内每3个月随访1次，2年以上每6个月随访1次。诱导加同期放化疗组失访4例，单纯放疗组失访5例，末次随访时间为2012年6月30日。随访率95.6%，失访患者以末次随访时间计入。

1.5 统计学分析

应用SPSS13.0统计学软件进行统计学处理，连续性变量采用t检验，两样品率的比较采用卡方检验，等级资料的两样品比较采用秩和检验。

2 结果

2.1 治疗完成情况

两组患者均按计划完成治疗。放疗时间延长≥7天诱导加同期放化疗组28例，单纯放疗组5例，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 临床疗效

近期疗效:鼻咽肿瘤全消率诱导加同期放化疗组为95.0%，单纯放疗组为83.3%，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。颈部淋巴结全消率诱导加同期放化疗组为94.1%，单纯放疗组为82.3%，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。

远期疗效:5年总生存率(OS)诱导加同期放化疗组为72.3%，单纯放疗组为51.0%，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。5年无进展生存率诱导加同期放化疗组为68.3%，单纯放疗组为48.0%，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。

局部复发:诱导加同期放化疗组18例(17.8%)，单纯放疗组35例(34.3%)，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。远处转移:诱导加同期放化疗组18例(17.8%)，单纯放疗组 31例(29.4%)，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 急性不良反应

两组急性不良反应发生率:口腔黏膜炎(100.0%vs 98.0%)、白细胞减少(85.1%vs 38.2%)、恶心呕吐(78.2%vs 10.8%)及放射 性皮炎(100.0%vs 96.1%)，诱导加同期放化疗组均高于单纯放疗组，但仅白细胞减少、恶心呕吐发生率两组比较有统计学意义(P＜0.05)。治疗结束时体重下降≥5%诱导加同期放化疗组 13例(12.9%)，单纯放疗组 3例(2.9%)，两组比较有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组急性不良反应比较/例

3 讨论

鼻咽癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移，因此研究如何提高鼻咽癌的局部控制率和降低远处转移率有着重要的临床意义。同期放化疗不但增加局部疗效且可以减少或消灭远处转移，治疗局部晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳa期-92福州分期)的效果较好，能提高局部晚期鼻咽癌生存率已成共识。

自 1998［1］年和 2001［2］年Intergroup0099 试验结果发表以来，欧美地区尤其是美国治疗策略发生了明显改变，已经将同步放化疗+辅助化疗方案作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方法。但此试验也饱受非议。从本世纪初至今，学者们尤其来自鼻咽癌高发区的学者进行了大量的局部晚期鼻咽癌根治性放疗与化疗各种组合方式的Ⅱ～Ⅲ期临床试验，Chan等［3］分析了香港的前瞻性研究结果，中位随访5.5年，放化组和单放组5年总生存率分别为70.3%和58.6%，进一步分析显示，同期放化疗明显提高了T3-4期患者的无进展生存率和总生存率。Lee等［4］报道了他们的研究结果:同期放化疗组(172例)的3年无失败生存率明显高于单纯放疗组(176例)，局部区域无失败生存率亦明显高于单纯放疗组，而两组的无远处转移生存率及总生存率则无统计学差异，同期放化疗组的Ⅳ级急性毒性反应的发生率明显高于单纯放疗组。目前的证据是同步放化疗明显优于单纯放疗［5］，此方案已作为高发地区患者标准治疗方法。

同期化疗可以提高中晚期鼻咽癌患者的生存率，已在不同的临床研究中得到证实。但是，在同期放化疗的研究中，生存率的提高多有赖于局部控制率的提高，远处转移率并未明显下降。由于同期化疗中采用的化疗剂量较低，因此化疗的作用可能更多的是局部协同作用，同期放化疗后，患者远处转移率仍居高不下。有关化疗已有多个临床随机研究及Meta分析均未能说明辅助化疗和诱导化疗可提高总生存率，但能降低5年局部复发率(18%)和远处转移率(13%)［6］。同期放化疗后再行辅助化疗，患者的依从性差，为此诱导化疗联合同期放化疗逐渐受到更多的关注，有可能成为进一步提高Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者生存率的治疗方式。

本研究结果显示，诱导加同期放化疗组较单纯放疗组5年总生存率、5年无进展生存率均有提高，差异有显著性(P＜0.05)。局部复发率降低，两组比较差异有显著性(P＜0.05)。远处转移率也有降低，两组比较有统计学意义(P＜0.05)。这与香港Chan等［3］同期放化疗明显提高无进展生存率和总生存率一致;与Lee等［4］同期放化疗组的3年无失败生存率、局部区域无失败生存率高一致，但是，本研究在同期放化疗的基础上联合应用诱导化疗，增加了化疗强度，与单纯放疗相比降低了远处转移率、提高了总生存率，而Lee等［4］3年总生存率无明显差异估计为随访时间短有关。国内贺秋冬等［7］报道83例Ⅲ～ⅣA期鼻咽癌初治患者分为试验组44例，对照组39例。两组患者均进行相同的常规分割根治性二维放疗，试验组在放射治疗前接受2个周期新辅助化疗，采用PF方案，新辅助化疗结束后2周，行同步放化疗，对照组仅行同步放化疗。结果新辅助化疗加同步放化疗较单纯同步放化疗降低了2年远处转移率，2年局部复发率和生存率相近。本研究诱导加同期放化疗组与单纯放疗组比较也降低了远处转移率，与其不同的是，因其对照组为同步放化疗，故未显示出局部复发率和生存率的差异，而本研究与单纯放疗相比降低了局部复发率、提高了生存率。梁颖等［8］报道诱导加同期顺铂联合氟尿嘧啶方案化疗3～5个疗程联合放疗75例鼻咽癌与同时期单纯放疗的局部晚期患者460例的生存期进行比较，Ⅲ期患者单纯放疗组中位生存期和中位无瘤生存期分别为85.1个月和82.9个月，而化疗加放疗组为94.5个月和89.5个月(P＜0.05);Ⅳa期患者单纯放疗组中位生存期和中位无瘤生存期分别为44.4个月和40.3个月，化疗加放疗组为82.4个月和69.6个月(P＜0.05)。提示诱导加同期放化疗较单纯放疗提高了Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者的无瘤生存率和总生存率，与本研究结果一致。本研究结果说明，与单纯放疗相比，诱导化疗结合同期放化疗，既降低了局部复发率，又降低远处转移率，从而提高了总生存率。

本研究结果显示，鼻咽肿瘤全消率及颈部淋巴结全消率诱导加同期放化疗组明显高于单纯放疗组(P＜0.05)，失败模式比较中发现，诱导加同期放化疗组的局部复发率比单纯放疗组要显著降低，这与诱导加同期放化疗组近期的肿瘤全消率高一致，说明近期的肿瘤全消率有提高，局部复发率也降低，与傅敬忠等［9］的同期放化疗结果一致。尽管诱导加同期放化疗组较单纯放疗组降低了远处转移率，差异有显著性，但诱导加同期放化疗组仍有17.8%出现远处转移，估计为治疗时已有微小转移灶或化疗强度仍未够，或是与肿瘤敏感性及疗效与预后因素有关。这部分患者只要身体情况能耐受，仍可采用挽救性治疗。

DDP是目前众多化疗药物中消化道反应较重的药物，且具有较明显的肾脏毒性、骨髓抑制反应及听神经毒性;5-Fu有严重的消化道及口腔黏膜反应。本研究中因不良反应作用使放疗中断≥1周者两组比较差异有显著性。治疗结束时体重下降≥5%者(12.9%vs 2.9%)两组比较差异有显著性。放化组的口腔黏膜炎、白细胞减少、恶心呕吐及放射性皮炎发生率均高于对照组，但只有白细胞减少(85.1%vs 38.2%)、恶心呕吐(78.2%vs 10.8%)比较有统计学意义。尽管其急性毒性反应较重，但经对症处理后均能按计划完成治疗。国内温宗秋等［10］的一项关于PF方案同期放化疗在鼻咽癌治疗中的耐受性研究表明，因为并发较严重的消化道反应、骨髓抑制、皮肤反应、口腔黏膜炎等毒副作用，放疗期间能够全部按计划完成联合化疗者仅37.5%，这一结果与香港Chan等［3］进行的同类研究成果相符，因而提出同期放化疗可能对提高生存率有意义，但对使用的化疗方案应做进一步的研究。同期放化疗中取消5-Fu从而可减少皮肤和口腔黏膜毒性反应的发生，不延长患者住院时间，相应可减少其住院费用。Rotman等［11］认为与单纯放疗相比，化疗加放疗肯定会增加毒副反应，但不能因为毒副反应增加就放弃化疗，关键看治疗增益比。

综上所述，本研究结果说明诱导化疗结合同期放化疗，既降低了局部复发率，又降低远处转移率，从而提高总生存率。随着放疗技术的进步，尤其调强适形放射治疗在临床的普遍使用，已初步显示出通过单纯放疗即可提高局部区域控制率［12］，是否调强放疗与同期化疗或诱导化疗结合会进一步提高疗效;选择合适药物，减少毒性反应的发生，不延长患者住院时间，相应减少患者住院费用，需要我们进一步研究。

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