FOLFOX4静脉化疗联合伊立替康腹腔化疗对伴恶性腹腔积液的晚期胃癌患者的疗效研究

向正国 潘德键 周锡建 周志华

我们从2006年7月-2010年7月，对32例伴有恶性腹腔积液的晚期胃癌患者进行FOLFOX4静脉化疗联合伊立替康腹腔化疗，取得较好疗效，并且不良反应患者可耐受，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准

①胃镜组织学检查证实为胃癌;②腹腔积液找到恶性肿瘤细胞;③患者为未接受过化疗的初治病例;④ECOG评分0～3分;⑤年龄18～70岁;⑥心、肝、肾功能基本正常，无消化道大出血、梗阻性黄疸、胃肠穿孔或梗阻等严重并发症;⑦非妊娠或哺乳期患者;⑧患者及家属签订知情同意书。

本组32例，男性17例，女性15例，年龄24～65岁，中位年龄52岁。低分化腺癌14例，中分化腺癌9例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌4例。同时伴有肝转移6例，腹腔内淋巴结转移18例。

1.2 治疗方法

对32例伴有中、大量恶性腹腔积液的晚期胃癌患者，先采用 FOLFOX4方案静脉化疗，具体剂量为:L-OHP 85 mg/m2·d，IV gtt 2h D1，q14 d;CF 200 mg/m2·d，IV gtt 2h D1，2 q14d;5-Fu 400 mg/m2·d，Bolus IV D1，2 q14d;600 mg/m2·d，CIV 22 h D1，2 q14d;共4～6个周期。同时采用腹腔置管引流，尽量放干腹腔积液，然后腹腔内注射药物羟基喜树碱20 mg、地塞米松10 mg、多巴胺60 mg和速尿40 mg，1周后重复，根据腹腔积液控制情况共2～4次。腹腔积液治疗期间辅以预防性止吐、补充电解质、维生素、白蛋白及新鲜血浆等对症支持治疗。治疗过程中若出现恶心、呕吐等胃肠道反应时，给予甲氧氯普胺、盐酸阿扎司琼、地塞米松等对症处理;若出现白细胞下降，则给予地榆升白片口服或者重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射;若出现血小板下降则给予口服升血小板药物或皮下注射巨和立、TPO等。治疗期间定期复查血常规、肝肾功能，并行B超检查以了解腹腔积液量的变化。对治疗后病情进展患者，二线治疗选用以紫杉醇为主的方案，其他药物包括卡培他滨或替吉奥胶囊。

1.3 疗效判定

疗效按WHO规定的标准评价。完全缓解(CR):腹腔积液消失并至少维持4周以上;部分缓解(PR):腹腔积液量减少50%以上，并维持4周以上;无效(NC):即未达上述指标，或虽有效但治疗4周后仍需再次抽放腹腔积液。有效率:CR+PR。不良反应按WHO抗癌药物毒性分度标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计方法

疗效时间为起效日到疾病进展日，总生存时间为入组观察到死亡日，疾病进展时间为入组研究日到明显进展日，生存时间评估采用Kaplan和Meier方法，所有进入本研究的患者均被分析。

2 结果

2.1 客观疗效(表1)

表1 不同病理类型胃癌患者疗效及生存情况/例

2.2 不良反应

本组患者治疗期间不良反应较轻，经对症处理后均能好转，未见明显肝肾功能毒性，无治疗2个月内死亡者，见表2。

表2 不良反应(例，%)

3 讨论

胃癌是世界上发病率第二的恶性肿瘤，胃癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第3位。约有84%的胃癌患者发现时即属于晚期，不进行化疗的晚期胃癌患者的生存时间为3～4个月［1］。胃癌应当采取综合治疗的原则，即根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般状况和器官功能状态，采取多学科综合治疗(multidisciplinary team，MDT)模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，达到根治或最大幅度地控制肿瘤，延长患者生存期，改善生活质量的目的。20世纪80年代中期，FAM(5-Fu+ADM+MMC)方案一度被视为治疗转移性胃癌的标准方案，然而，完全缓解率很低，有效时间和中位生存期都很短。目前，胃癌化疗方案构成是以5-Fu类或DDP类等铂类为基础，与其他新药联合组成二药或三药联合方案。2006年，Wagner的meta分析提示，CF加上一种蒽环类药物的三药方案(如ECF方案)优于CF两药方案。2009年报道了Kim牵头进行的ML 17 032Ⅲ期临床研究，316例晚期胃癌，采用CAP(1000 mg/m2PO Bid d1～14，q2w)取代FP方案中静脉使用的5-Fu，在总体疗效上，XP方案不劣于传统的CE方案，Mttp 5.6个月:5.0个月;mOS 10.4个月:8.9个月，在肿瘤客观缓解率上，XP方案优于CF方案(46%∶32%)，在不良反应方面，XP方案的手足综合征比较多(22%∶4%)，但很少导致治疗中断。目前常用的化疗方案包括两药联合或三药联合方案，两药方案包括:5-Fu/LV+顺铂(FP)、卡培他滨+顺铂、替吉奥+顺铂 、卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)、FOLFOX、卡培他滨+紫杉醇、FOLFIRI等。三药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者，常用ECF及其衍生方案(EOX、ECX、EOF)、DCF及其改良方案等。对体力状态差、高龄患者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗。奥沙利铂与其他铂类药作用相同，即均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA形成交叉联结，阻断其复制和转录。奥沙利铂对顺铂已耐药的细胞株有效，两者间无交叉耐药。与5-Fu联合应用具有协同作用。奥沙利铂与5-Fu组成的FOLFOX 4方案广泛应用于晚期胃癌的治疗中，取得了较好的疗效［2，3］。伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，羟基喜树碱是从我国特有珙垌科植物喜树中分离得到的生物碱，为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞，DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I，Topo I)是其作用靶点，由于其独特的抗癌作用机制、在多种肿瘤治疗中所表现出的良好疗效和相对低毒性，受到国内外医药界的重视［4，5］。故联合两者使用在临床上具有较好的实用意义。

本组多数患者经FOLFOX4静脉化疗联合伊立替康腹腔化疗后腹腔积液得以控制，无患者在2个月内发生治疗相关性死亡，腹腔积液控制总有效率达59%，中位无进展生存期为5.5个月，总生存期有所延长，生活质量明显提高。说明该方法具有相对安全性、便捷性和有效性，是一种较为理想的治疗方法。对于FOLFOX4静脉化疗联合伊立替康腹腔化疗治疗后病情进展患者，二线治疗选用紫杉醇为主的方案，其他药物包括顺铂、氟尿嘧啶、卡培他滨片或替吉奥胶囊，但后续治疗方法不统一，影响了本组患者总生存期的评价。Xue等［6］近期报道的62例局部晚期胃癌患者静脉采用奥沙利铂、亚叶酸钙及氟尿嘧啶联合腹腔内给予顺铂及氟尿嘧啶，3年DFS及 OS分别高达66.1%及74.2%。本研究中患者1年OS为37.5%(12/32)，主要考虑入组患者均伴有明确的恶性腹腔积液，因而TNM分期较晚导致。2010年报道的ToGA研究表明［7，8］，对于 HER2 阳性胃癌，与氟尿嘧啶单药或卡培他滨联合顺铂化疗相比，接受曲妥珠单抗+化疗者的无进展生存期(8.5个月对6.5个月)，中位OS期显著延长(12.7个月对8.2个月)，患者耐受性较好。但由于本组病例为2010年7月之前入组，患者肿瘤标本HER2表达情况未能检测，故无患者使用赫赛汀联合化疗。同时，在治疗过程中有以下体会:①羟基喜树碱在运用过程中应对其血液学毒性有充分的估计;②年轻患者总体疗效较差，肿瘤进展后病情发展迅速;③胃印戒细胞癌初期疗效好，但总体生存期较短;④对于腹腔积液完全缓解的患者是否采取根治性手术必须严格把关，不能单纯依据增强CT或PET-CT的检查结果，建议先行腹腔镜探查腹膜转移灶是否确实完全消失，以减少不必要的手术风险及手术切口的局部复发转移。

［1］Rivera F，C Vega-Villegas ME，López-Brea MF.Chemotherapy of advanced gastric cancer〔J〕.Cancer Treat Rev，2007，33(4):315.

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［5］Kim JH，Kim HS，Han AR，et al.Irinotecan，leucovorin and 5-fluorouracil(modified FOLFIRI)as salvage chemotherapy for frail or elderly patients with advanced gastric cancer〔J〕.Oncol Lett，2012，4(4):751.

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［7］Bang Y-J，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open-label randomized controlled trial〔J〕.Lancet，2010，376(9742):687.

［8］杨 明.胃癌靶向治疗进展〔J〕.实用肿瘤学杂志，2010，24(6):570.