阿托伐他汀对老年急性冠脉综合征患者血脂、血清炎症因子和心脑血管事件的影响

李 斌 张奇峰 (梅州市人民医院心血管内一科，广东 梅州 514031)

急性冠脉综合征(ACS)与冠状动脉狭窄程度无关，而与动脉粥样硬化斑块的不稳定性有关，其破裂脱落后继发血栓形成也是引起脑血管事件的主要原因。炎症反应是造成粥样硬化斑块不稳定的主要因素，炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)在ACS时显著增高，冠心病的二级预防中推荐使用他汀类药物，可抑制冠心病患者炎症反应，长期使用对改善预后具有显著效果〔1，2〕。我们采用阿托伐他汀治疗老年ACS患者，观察其血脂、血清炎症因子水平的变化，并随访6个月，观察其心脑血管事件的发生情况，为临床治疗动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料及入选标准 选择2010年1月至2011年6月我科治疗的ACS的老年患者为研究对象，其中男50例，女30例，所有患者的诊断均参考中华医学会心血管病学分会《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》以及美国心脏病学会/美国心脏病协会(ACC/AHA)的诊断标准。排除近期有急性感染、创伤、手术，或者肝肾功能不全、恶性肿瘤、外周血管疾病、慢性结缔组织病的患者。所有患者均同意本次研究，在1个月内未服用药物降脂治疗。随机将患者分为观察组和对照组各40例，两组患者的一般情况无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 两组患者均实施抗心肌缺血、抗凝等常规治疗，包括β受体阻断剂、硝酸酯类、ACEI类和钙离子拮抗剂等药物。观察组在此基础上给予口服阿托伐他汀20 mg/d，每晚顿服，治疗6个月。

1.3 评价指标 比较两组患者治疗前后血脂的变化，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)，血管炎症因子包括高敏C反应蛋白(hs-CRP)、TNF-α、白介素 6(IL-6)、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)。随访6个月，比较两组患者发生心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑卒中等心脑血管事件的情况。

表1 两组患者一般情况的比较

1.4 检测方法 治疗前及治疗1个月后抽取患者空腹肘静脉血约3～5 ml，离心后静置并低温保存。采血酶法测定TC、TG、HDL-C、LDL-C的水平。hs-CRP采用散射比浊法检测，试剂盒购自美国杜邦公司;TNF-α采用美国贝克曼酶联免疫分析法检测，试剂盒购自武汉博士德生物公司。采用酶联免疫吸附法测定IL-6，试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司;ET检测采用放免法，试剂盒购自解放军总医院科技开发中心;NO采用比色法，试剂盒购自上海贝西生物科技有限公司;所有操作均严格按照试剂盒说明进行。

1.5 统计学处理 SPSS13.0软件包进行统计学分析，计量资料采用s表示，t检验分析，心脑血管事件等计数资料的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂水平的变化 治疗1个月后，观察组TC、TG、LDL-C均较治疗前显著降低，HDL-C较治疗前升高(P＜0.05);对照组治疗前后各血脂指标改变不明显;组间比较发现观察组血脂改善显著优于对照组(P＜0.05)。见表2。

2.2 两组患者治疗前后炎性因子的变化 治疗1个月后，观察组及对照组hs-CRP、IL-6、TNF-α、ET均较治疗前显著降低，NO较治疗前升高(P＜0.05);组间比较发现，观察组上述指标的改变较对照组更为明显(P＜0.05)，提示阿托伐他汀改善患者血管炎症反应的效果更为明显。见表3。

表2 两组患者治疗前后血脂水平(s，mmol/L，n=10)

表2 两组患者治疗前后血脂水平(s，mmol/L，n=10)

与治疗前比较:1)P＜0.05;与对照组比较:2)P＜0.05，表3同

TC TG LDL-C HDL-C观察组 治疗前组别4.66±0.88 1.74±0.54 3.20±0.65 1.23±0.34治疗后2.86±0.6611)2)1.42±0.481)2)2.05±0.7521)2)1.64±0.461)2)对照组 治疗前 4.62±0.93 1.68±0.71 3.15±0.74 1.21±0.68治疗后4.58±0.90 1.67±0.90 2.97±0.78 1.37±0.55

2.3 两组患者随访期间发生心、脑血管事件的比较 观察组中每个月至少出现一次心绞痛或TIA的患者分别为5例及4例，6个月中有2例患者出现心肌梗死、1例脑卒中;对照组心绞痛或TIA分别为11例及9例，心肌梗死4例，脑卒中2例;观察组6个月内发生心脑血管事件显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示阿托伐他汀具有一定的预防心脑血管事件的作用。见表4。

表3 两组患者治疗前后血管炎性因子的变化( s，n=40)

表3 两组患者治疗前后血管炎性因子的变化( s，n=40)

组别 hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(mg/L)ET(pg/ml)NO(μmol/L)观察组 治疗前 17.75±3.23 32.14±0.82 18.24±0.61 81.67±19.12 41.96±12.74治疗后 3.77±2.171)2) 9.07±1.011)2) 12.81±0.751)2) 42.81±16.661)2) 69.99±14.091)2)对照组 治疗前 18.12±3.85 31.97±0.67 18.05±0.32 79.93±19.57 42.67±12.36治疗后 9.75±3.231) 16.55±0.851) 16.23±0.421) 56.79±21.361) 56.46±9.481)

表4 两组患者随访期间发生心、脑血管事件的比较(n=40)

3 讨论

ACS和脑卒中是引起我国老年人群致死、致残的主要病因，其共同特点为血脂异常，包括高 TC、高 LDL、高 TG及低HDL血症，尤以高TC、LDL水平是引起心、脑血管事件显著因素〔3〕。他汀类药物是目前临床上疗效明确的调脂药，能有效调节体内血脂水平，特别是降低LDL-C。本次研究发现，口服阿托伐他汀一个月后，患者TC、TG、LDL-C均较治疗前显著降低，HDL-C较治疗前升高。Corvol等〔4〕学者研究发现他汀类药物降脂效果最为明显，长期口服能使脑卒中的危险降低26%。Law等〔5〕学者也证实，他汀类药物降脂效果显著，患者体内LDL-C的水平每下降1 mmol/L，其脑卒中的危险度降低10%。

有学者指出粥样斑块有易损与稳定两种状态，其易损状态是心脑血管事件的高危因素〔6〕。ACS的病理基础为冠状动脉的粥样硬化斑块破裂，并在管腔内形成血栓;脑血管事件的病理基础为颈动脉斑块破裂，并在脑动脉内形成血栓，因此，粥样硬化斑块破裂是心脑血管事件的主要原因，而炎症反应在斑块破裂中发挥了重要作用〔1〕。

阿托伐他汀能降低炎症急性期的hs-CRP水平，国外学者随机选取17 802例hs-CRP升高(hs-CRP＞2.0 mg/L)的非高脂血症人群给予他汀类药物治疗，结果表明口服他汀类药物的患者hs-CRP水平较口服安慰剂的患者下降37%，说明他汀类药物具有显著的抗炎作用〔7〕。巨噬细胞在不稳定斑块的中较为常见，其浸润程度在斑块易损中具有调控作用，利用免疫组化等技术测定动脉粥样斑块中炎性因子的表达，发现斑块中的巨噬细胞，动脉血管平滑肌、内皮细胞中都有TNF-α表达，其阳性率为88%〔8〕，提示TNF-α是引起斑块不稳定的重要炎症因子。IL-6可直接损伤动脉血管内膜，增强血管内皮与血细胞的黏附性而降低其通透性，增加氧自由基水平，引起炎性介质增多，并通过抑制血栓调节因子蛋白C系统促进凝血过程。本次研究发现，hs-CRP、IL-6、TNF-α在 ACS急性期表达水平较高，随着病情的缓解其水平下降，但是口服阿托伐他汀的患者的降低幅度更为明显，提示阿托伐他汀改善患者血管炎症反应的效果更为明显。

有学者指出血脂异常在小血管的病变过程中具有重要作用，他汀类药物可以改善小血管的舒缩功能。在缺血性脑血管疾病中，胆固醇、氧化型LDL引起血管痉挛，内皮舒缩功能受损，与NO通路障碍有关。他汀类药物作用的多效性，与血管内皮细胞相互作用从而调节微动脉的舒缩功能，内皮素、NO可维持血管弹性，抑制平滑肌细胞增殖，增加内皮细胞数目，恢复其功能〔9〕，我们发现口服阿托伐他汀的患者内皮素及NO水平获得显著改善，提示阿托伐他汀不但可调节炎症因子，还可改善血管弹性，维持粥样硬化斑块的稳定。

Amarenco等〔10〕学者对他汀类药物预防卒中进行Meta分析，发现其使脑卒中危险下降21%，且不增加出血性脑卒中的危险，患有冠心病，动脉粥样硬化，糖尿病以及高血压的患者服用他汀类药物能降低脑卒中的发生，提示他汀类药物对脑卒中的预防作用。SPARCL研究〔11〕中发现他汀类药物对脑卒中/TIA的二级预防作用效果显著，本次研究与之相符，口服阿托伐他汀6个月的患者，其心脑血管事件的发生率显著低于对照组。虽然阿托伐他汀的临床效果显著，但在老年患者治疗中应注意避免严重的副作用，定期检查肝功能及肌酸磷酸激酶(CPK)〔12〕，本次研究中均未使用大剂量治疗，故无患者出现弥漫性肌痛、肝功能严重受损等情况，临床使用较为安全。

1 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家建议组.他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家共识(更新)〔J〕.中华内科杂志，2008;47(10):873-5.

2 刘 玲，赵水平，李全忠，等.心血管事件高危患者高敏 C反应蛋白浓度变化及氟伐他汀干预的影响〔J〕.中华心血管病杂志，2004;32(7):603.

3 赵水平.降胆固醇防治心脑血管疾病的现状〔J〕.中华内科杂志，2007;46(2):168-9.

4 Corvol JC，Bouzamondo A，Sirol M，et al.Differential effects of lipid-lowering therapies on stroke prevention:a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Arch Intern Med，2003;163(6):669-76.

5 Law MR，Wald NJ，Monis JK，et al.Value of low does combination treatment with blood pressure lowering drugs:analysis of 354 randomized trials〔J〕.BMJ，2003;326(7404):1427.

6 张丽霞，丁林茹.辛伐他汀分散片与血脂康对颈动脉内膜中层厚度影响的临床疗效研究〔J〕.中国药物与临床，2009;12(9):1215-6.

7 Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein〔J〕.N Engl J Med，2008;359(21):2195-207.

8 李建华，张惠芳，刘 敏，等.早期辛伐他汀治疗对急性脑梗死患者血脂和炎症反应标志物C-反应蛋白浓度的影响〔J〕.北京医学，2006;28(6):354-6.

9 李焰生.他汀类药物与缺血性卒中的二级预防〔J〕.中华内科杂志，2007;46(4):342-3.

10 Amarenco P，Labreuche J，Lavallée P，et al.Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis:systematic review and up-to-date meta-analysis〔J〕.Stroke，2004;35(12):2902-9.

11 The SPARCL Investigators.Design and baseline characteristics of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)Study〔J〕.Cerebrovasc Dis，2003;16:389-95.

12 吕玉红，李 然.高龄老年人应用他汀类药物的疗效及安全性观察〔J〕.河北医药，2010;5(20):556.