肾小管间质损害在IgA肾病中的临床价值

杨 军 刘 云 郭明好 张 燕 (新乡医学院第一附属医院肾内一科，河南 卫辉 453100)

IgA肾病(IgAN)在原发性肾小球疾病中最为常见。我国IgAN约占原发性肾小球疾病45%〔1〕。由于IgAN临床表现及病理变化较为多样，且不同患者间进展速度存在个体差异〔2〕，IgAN患者中约30%左右患者可在IgAN确诊后5～25年内进展为终末期肾衰竭〔3〕。因此明确影响IgAN的预后因素并进行有效干预是避免IgAN患者进展为终末期肾衰竭(ESRD)的重要手段。研究表明，肾小球损害程度并非决定IgAN预后的惟一因素，部分肾间质损害严重而肾小球损害程度较轻患者预后较差〔4〕。因此笔者通过对我院收治的500例IgAN患者病例资料进行研究分析，探讨肾小管间质损害对IgA肾病的预后判断的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入本次研究病例为2005年1月至2012年1月在我院行肾活检确诊为IgAN患者，共500例。其中男324例，女176例;平均年龄(51.2±13.5)岁;均符合原发性IgAN诊断标准〔5〕，且排除过敏性紫癜、HIV感染、肝炎等系统性疾病及继发性IgAN。对全部IgAN患者进行肾小管间质损害程度评分。评分标准：总积分分值为0～9分，评估内容包括间质炎性细胞浸润程度(0～3分)，间质纤维化程度(0～3分)及肾小管萎缩程度(0～3分)3项。根据分值结果将500例IgAN患者分组，无病变组(0分)，轻度组(1～3分)，中度组(4～6分)及重度组(7～9分)。分组结果为无病变组共73例患者(14.60%)，轻度组共235例患者(47.00%)，中度组109例患者(21.80%)，重度组83例患者(16.60%)。

1.2 病例资料 (1)一般资料：包括性别，发病年龄，肾穿年龄，病程。根据患者一般资料分析肾小管间质损害流行病学特点。(2)肾活检时指标：①患者肾活检前检测的血压值;②肾功能指标：血肌酐(Scr)，肌酐清除率(Ccr)，24 h尿蛋白定量;③肝功能指标：血清白蛋白(Alb)，血甘油三酯(TG)及血胆固醇(CH)。(3)组织学分级：肾活检标本在光镜下检查，检查结果根据Lee分级标准进行组织学分级〔6〕，级别包括I～Ⅴ级，统计各个级别下不同肾小管间质损害例数。(4)组织学评分：包括肾小球积分，血管积分及肾小管间质积分。以上积分均根据Katafuchi半定量标准〔7〕进行评分。①肾小球积分分值为1～12分，评估内容包括系膜增殖程度(1～4分)，节段损害(0～4分)及球性硬化程度(0～4分)3项。②血管积分分值为0～6分，评估内容包括血管壁增厚程度(0～3分)及玻璃样变性程度(0～3分)2项。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料表示s，应用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 肾小管间质损害流行病学分析 见表1。(1)500例IgAN患者中以肾小管间质轻度损害所占比重最高，达47.00%。(2)性别因素：相邻两组患者间男女性别构成差异无统计学意义(P＞0.05)，即IgAN患者性别对肾小管间质损害无影响。(3)发病年龄因素：轻度组，中度组及重度组发病年龄均高于无病变组(P＜0.01)，而轻度组、中度组及重度组3组间发病年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。(4)肾穿年龄因素：轻度组、中度组及重度组在肾穿年龄上均明显高于无病变组(P＜0.01)，中度及重度组患者肾穿年龄高于轻度组患者(P＜0.01)，中度组及重度组患者在肾穿年龄上差异无统计学意义(P＞0.05)。(5)病程因素：轻度、中度及重度组在病程上明显长于无病变组(P＜0.01)。其中中度组病程长于轻度组及重度组(P＜0.01)，重度组与轻度组病程差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.2 肾小管间质损害与肾活检时检测指标间关系分析 见表2。(1)收缩压与舒张压：相邻两组间收缩压及舒张压均具有明显差异(P＜0.01)，即随着肾小管间质损害程度加重，患者收缩压及舒张压均呈上升趋势。(2)肾功能指标：相邻两组间Scr、Ccr及24 h尿蛋白相比差异均具有明显统计学意义(P＜0.01)。即随着肾小管间质损害程度加重，患者Scr水平及24 h尿蛋白均呈上升趋势，而Ccr率呈下降趋势。(3)肝功能指标：相邻两组间ALB相比差异具有明显统计学意义(P＜0.01)。即随着肾小管间质损害程度加重，患者ALB水平呈下降趋势;轻度组，中度组及重度组患者TG均明显高于无病变组(P＜0.01)，而3组间相比TG水平差异无统计学意义(P＞0.05);重度组患者CH明显高于其余3组(P＜0.01)。而无病变组、轻度组及中度组患者CH水平两两相比无明显差异(P＞0.05)。

2.3 肾小管间质损害与组织学分级关系分析 统计肾小管间质损害各组中Lee各级别例数结果可见，随着组织学级别上升，肾小管间质损害呈加重趋势(表3)。

表1 IgA肾病患者肾小管间质损害流行病学分析(s)

表1 IgA肾病患者肾小管间质损害流行病学分析(s)

与无病变组相比：1)P＜0.01;与轻度组相比：2)P＜0.01

统计指标 n男/女(n)发病年龄(岁)肾穿年龄(岁)病程(月)无病变组73 43/30 23.57±0.87 25.76±0.81 19.13±4.05轻度组 235 54/81 29.11±0.691)28.80±0.731)23.64±4.261)中度组 109 68/41 28.96±0.811)33.54±1.251)2)42.59±5.821)2)重度组 83 59/24 29.05±1.121)32.24±1.161)2)28.73±5.141)2)

表2 肾小管间质损害与肾活检时检测指标间关系分析(s)

表2 肾小管间质损害与肾活检时检测指标间关系分析(s)

与无病变组相比：1)P＜0.01;与轻度组相比：2)P＜0.01;与中度组相比：3)P＜0.01。下表同

组别 n 收缩压(kPa)舒张压(kPa)Scr(μmol/L)Ccr(ml/min)24 h尿蛋白定量(g)ALB(g/L)TG(mmol/L)CH(mmol/L)无病变组 73 15.97±0.25 10.36±0.27 79.40±2.51 89.26±1.98 1.08±0.09 42.03±0.54 1.32±0.10 5.28±0.21轻度组 235 17.62±0.531)11.48±0.291)98.12±5.641)80.86±2.171)2.01±0.151)38.82±0.471)1.93±0.081)5.30±0.24中度组 109 20.14±0.361)2)13.15±0.381)2)109.82±16.841)2)75.90±2.531)2)2.67±0.241)2)37.82±0.661)2)1.92±0.091)5.27±0.16重度组 83 22.05±0.471)2)3)14.57±0.441)2)3)238.65±21.381)2)3)43.75±2.331)2)3)3.62±0.211)2)3)35.17±0.371)2)3)1.94±0.111)5.89±0.261)

表3 肾小管间质损害与组织学分级关系分析(n)

2.4 肾小管间质损害与组织学评分 见表4。(1)肾小球积分：相邻两组间肾小球总积分、系膜增殖程度积分、球性硬化程度积分及节段损害积分4项分值均有明显差异(P＜0.01)。即随着肾小管间质损害程度加重，系膜增殖程度、球性硬化及节段损害均呈加重趋势。(2)血管积分：相邻两组组间血管总积分相比差异具有统计学意义(P＜0.01)。即随着肾小管间质损害程度加重，患者血管壁增厚程度及玻璃样变性程度均呈加重趋势。

表4 肾小管间质损害与组织学评分关系分析(s)

表4 肾小管间质损害与组织学评分关系分析(s)

检测指标 无损害组(n=73)轻度组(n=235)中度组(n=109)重度(n=83)肾小球总积分 2.34±0.14 4.96±0.171)7.36±0.201)2)8.49±0.211)2)3)系膜增殖程度 0.34±0.06 1.08±0.741)1.92±0.351)2)3.40±0.841)2)3)球性硬化积分 0.23±0.05 0.92±0.081)2.14±0.121)2)3.09±0.131)2)3)节段损害 0.10±0.08 0.42±0.071)0.64±0.051)2)0.66±0.041)2)3)血管总积分 0.15±0.03 0.72±0.071)1.32±0.111)2)2.17±0.131)2)3)

2.5 肾小球损害、血管病变与肾小管间质损害关系分析 针对不同肾小球损害程度分组，分别统计肾小管间质损害积分分值，轻度(136例)、中度(182例)、重度(138例)、极重度组(44例)，肾小管间质损害积分分别为 1.20±0.10、3.25±0.24、5.57±0.46、7.13±0.84，统计学分析显示，相邻两组肾小管间质损害积分差异具有统计学意义(P＜0.01)，即随着肾小球损害程度加重，肾小管间质损害呈加重趋势。而针对血管病变分别统计不同肾小管间质损害程度例数，结果显示，血管无病变组中肾小管间质无病变者所占比重(32.77%)高于血管有病变组(4.64%)(P＜0.01)，血管有病变组中肾小管间质中度损害(27.86%)及重度损害(23.53%)所占比重高于血管无病变组(10.73%与3.95%)(P＜0.01)。见表5。

表5 血管病变与肾小管间质损害关系分析〔n(%)〕

3 讨论

IgAN指以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积导致的增生性肾炎。患者临床表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴不同程度蛋白尿。IgAN已成为导致ESRD最常见原因之一〔8〕。目前对于影响IgAN预后因素尚未达成统一认识，但Bogenschutz等〔9〕在对239例IgAN患者进行研究时发现，部分患者肾小球病变程度与预后并未存在预想的对应关系，但肾间质损害程度严重患者预后较差。Healy等〔10〕则在研究中提出肾间质病变与肾脏疾病进展速度之间存在关系。近年来，国内针对肾小管间质损害与IgAN预后关系做了大量研究。刘小荣等〔11〕研究认为，在IgAN患者中，肾间质血管病变，肾小管间质损害及肾小球病变这3个因素间共同构成恶性循环最终导致ESRD的发生。以上研究均提示IgAN的进展与肾小管间质损害之间存在密切联系。因此笔者通过对500例IgAN患者病历资料进行统计分析，探讨肾小管间质损害与IgAN之间的关系。

3.1 肾小管间质损害流行病学特点 本次研究结果显示，肾小管间质损害在IgAN患者中极为常见，达85.40%。根据肾小管间质损害程度进行评分，结果为轻度损伤者(1～3分)所占比重最大，达47.00%;其后依次为中度损伤者(4～6分)占21.80%;重度损伤者(7～9分)占16.60%;肾小管间质无病变者(0分)所占比重最小，仅为14.60%。在患者一般资料中针对性别、发病年龄、肾活检年龄及病程4个因素进行分析，结果显示，性别与肾小管间质损害程度之间并未存在关联;尽管发病年龄、肾活检年龄及病程3个因素在肾小管间质损害与间质无病变患者中存在差异，但考虑到许多患者均在症状较为明显时接受诊治或肾活检，所采集资料准确性值得商榷，因此这3个因素并未能成为判断肾小管间质损害程度的独立因素。

3.2 肾小管间质损害与肾活检时检测指标 针对肾活检时检测的一系列临床指标分析结果显示，肾小管间质损害程度与患者血压值、肾功能水平及ALB之间存在相关关系。具体为随着肾小管间质损害程度加重，患者收缩压及舒张压均呈上升趋势，Scr水平及24 h尿蛋白均呈上升趋势，而Ccr及ALB呈下降趋势。由于研究表明，高血压，蛋白尿及肾功能受损三个因素是导致IgAN患者进展为ESRD的独立危险因素〔12〕，而肾小管间质损害程度与这3个因素之间变化的关系可推断肾小管间质损害对于IgAN预后具有重要影响。

3.3 肾小管间质损害与病理参数关系 笔者亦针对肾小球病变，血管病变及肾小管间质损害三者之间的关系进行研究。结果显示，在肾小管间质损害与组织学分级关系中，随着组织学级别上升，肾小管间质损害呈加重趋势。而针对肾小管间质损害与组织学评分关系中，随着肾小管间质损害程度加重，系膜增殖程度、球性硬化、节段损害、血管壁增厚程度及玻璃样变性程度均呈加重趋势。针对不同肾小球病变损害相应肾间质损害积分研究中，随着肾小球损害程度加重，肾小管间质损害呈加重趋势;而针对血管病变分别统计不同肾小管间质损害程度例数，结果显示，血管无病变患者中以肾小管间质损害为主，而在存在血管病变患者中则以肾小管间质中度及重度损害较为多见。因此可以认为，肾小管间质损害、肾小球损害及血管病变三者间存在相互影响关系，3个因素相互作用，共同构成对IgAN预后的决定因素。其机制可能为肾小球损伤产生炎症反应，炎性介质与炎性细胞渗透到间质中，导致肾小管间质中炎性细胞浸润，促进细胞因子释放，引起间质中细胞增殖与表型改变。同时细胞外基质积聚导致间质纤维化的发生，肾小管逐渐萎缩，血管壁增厚，玻璃样变形。而间质损害与血管病变反过来加重肾小球血管阻力，肾小球滤过能力下降。三者相互作用产生恶性循环，最终导致患者进入ESRD〔13，14〕。由于个体机体炎症反应程度不一，间质损害及血管病变进展速度不同，且患者对治疗药物反应也存在个体差异，因此产生肾小球损害程度无法准确评估患者预后的问题。孙梅等〔15〕对IgAN伴轻到中度肾小管间质损伤患治疗研究认为，在早期对IgAN肾小管间质损伤进行干预可延缓本病进展，证明肾小管间质损害在IgAN预后中的重要影响。

综上所述，笔者认为，对IgAN患者的治疗应着重打破肾小球、血管及间质损害三者间构成的恶性循环，通过减轻肾小球及间质损害达到改善患者预后，避免进入ESRD的目的。

1 乐伟波，梁少珊，邓康平，等.1 126例中国汉族成人IgA肾病患者的长期预后及危险因素分析〔J〕.肾脏病与透析肾移植杂志，2011;20(2)：101-8.

2 郑法雷，陈香美.肾脏病临床与进展〔M〕.北京：人民军医出版社，2005：54.

3 曾小艳，李 芳.IgA肾病的发病机制研究进展〔J〕.大连医科大学学报，2011;33(5)：503-6.

4 贾晓媛，王伟铭.IgA肾病的治疗进展〔J〕.上海交通大学学报(医学版)，2012;32(3)：361-5.

5 王海燕.肾脏病学〔M〕.第2版.北京：人民卫生出版社，1996：340-1.

6 Lee SM，Rao VM，Franklin WA，et al.IgA nephropathy：morphologic predictiors ofprogressive renal disease〔J〕.Hum Pathol，1982;13：314-22.

7 Katafuchi R，Kiyoshi Y，Oh Y，et al.Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy：its usefulness and limitation〔J〕.Clin Nephrol，1998;49：1-8.

8 苏晨皓，刘章锁，刘 栋.IgA肾病97例的临床和病理分析〔J〕.实用儿科临床杂志，2012;27(5)：389-90.

9 Bogenschutz O，Bohle A，Batz C，et al.IgA Nephritis：On the importance of morphological and clinical parameters in the long-term prognosis of 239 patients〔J〕.Am J Nephrol，1990;10：137-47.

10 Healy E，Brady HR.Role of tubule epithelial cells in pathogenesis of tubulointerstitial fibrosis induced by glomerular disease curropin〔J〕.Nephrol Hypertens，1998;7：525-30.

11 刘小荣，沈 颖，付利兵.肾小管间质损害与儿童IgA肾病进展关系〔J〕. 实用儿科临床杂志，2010;25(19)：1497-9.

12 周 杨，张晓群，王瑞娟，等.小剂量糖皮质激素治疗中度蛋白尿IgA肾病的随机对照研究〔J〕.中国中西医结合肾病杂志，2012;13(2)：146-7.

13 汤天凤，郑春霞，刘志红，等.小管损伤标志物在局灶节段性肾小球硬化患者中的变化及意义〔J〕.肾脏病与透析肾移植杂志，2010;19(4)：317-23.

14 赵佰桥，徐 锋，苗里宁，等.IgA肾病合并乙型病毒性肝炎9例〔J〕.中国老年学杂志，2012;32(4)：853-4.

15 孙 梅，许菲菲，刘 毅，等.来氟米特联合激素治疗伴肾小管间质损害的IgA肾病临床观察〔J〕.中国中西医结合肾病杂志，2011;12(7)：630-1.