滋肾活血法联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病的临床疗效

邓顺有 范 萍 张 征 陈小燕 谭愈昱 (广州医学院第一附属医院内分泌科，广东 广州 5020)

糖尿病肾病(DN)早期起病隐匿，不易被发现，一旦进入临床DN期，则难以逆转，故早期进行干预治疗，对DN的预后有重大意义。目前，本病的发病机制尚未完全阐明，西医尚无有效的方法防止DN的发生发展，中医中药在长期的临床实践中积累了许多良方良药。滋肾活血中药活血降糖胶囊是我院已故名老中医罗景光的经验方，经黄霖主任医师整理发展而来，是临床疗效显著的经验方。本文观察滋肾活血中药活血降糖胶囊对早期DN的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 ⑴西医诊断标准：糖尿病诊断标准：参照1999年WHO标准〔1〕;糖尿病肾病分期标准：参照Mogensen标准〔2〕及王海燕《肾脏病学》。⑵中医辨证标准：参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》中关于气虚证及血瘀证的辨证标准〔3〕。

1.2 病例选择与分组 ⑴纳入标准：选择2009年6月至2010年6月我院内分泌科收治的早期2型糖尿病肾病患者90例，其中男79例，女71例，平均年龄(52.5±10.5)岁，病程 5～15年。①符合以上中西医诊断标准;②血糖：FPG≤6.0 mmol/L，2HPG≤8.0 mmol/L，病情稳定3 w以上;③蛋白尿：多次尿白蛋白排泄率 (UAER)为 20～200 μg/min。④血压正常 (收缩压＜140 mmHg，舒张压＜90 mmHg)，未使用血管转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，同时具备以上四条方可纳入临床试验。⑵排除标准：①其他原发及继发原因所致蛋白尿者;②合并感染、酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、低血糖症等急性并发症者;③合并其他原发性及继发性肾脏病者;④合并严重消化、循环、造血等系统原发性疾病者;⑤使用肾毒性药物史;⑥严重的精神疾病(经精神科医生会诊)或因其他原因不能配合调查者。⑶将临床试验患者随机分为三组：对照组、活血降糖胶囊组、活血降糖胶囊加厄贝沙坦联合治疗组，每组30例。三组在患者年龄、性别构成及病程的差异方面均无统计学意义(P＞0.05)。

1.3 治疗方法 三组患者均给予糖尿病教育、饮食控制和适量运动及常规降糖治疗，使血糖控制在空腹＜6.0 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.0 mmol/L。对照组给予口服降糖药、胰岛素等常规西医治疗;活血降糖胶囊组在对照组的基础上加用活血降糖胶囊(广州医学院第一附属医院院内制剂，医院内制剂批准文号：粤Z20070768，含血竭、三七、太子参、石斛、枸杞、丹参等，每粒含量0.27 g)每次3粒，每天3次口服，饭后服。活血降糖胶囊加厄贝沙坦联合组在活血降糖胶囊组的基础上加用厄贝沙坦(赛诺菲-安万特制药公司生产)0.15 g，1次/d口服，4 w为1疗程。全部病例观察12 w，比较3组患者的临床症状及UAER、血脂、空腹血糖、HbA1c、BUN、Scr及血液流变学的变化情况。

1.4 检测方法 三组均于治疗前后检测 UAER、TC、TG、HDLC、LDL-C。24 h尿白蛋白定量采用日立7170A全自动生化分析仪测定，试剂盒购于北京利德曼公司，并计算出 UAER;采用北京普利生LBY-N6C系列全自动血液流变仪测定血液流变学;采用高效液相离子交换层析分离法，Bad-Ran D-10糖化血红蛋白分析仪及其配套试剂测定HbA1c;采用Beckman unicel DXC800全自动生化分析仪及其配套试剂测定BUN、Scr、血脂、空腹血糖。

1.5 疗效判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则》糖尿病肾病征候疗效判定标准〔3〕。显效：中医临床症状、体征明显改善，24 h尿蛋白定量恢复正常，血浆白蛋白升高。有效：中医临床症状、体征均有好转，24 h尿蛋白定量下降，血浆白蛋白无明显变化，无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，24 h尿蛋白升高，血浆白蛋白降低，肾功能恶化。

1.6 统计学处理 用SPSS13.3统计分析软件进行统计学分析。计量资料数据均采用s表示，计数资料数据以百分率表示;计量资料两样本均数比较用t检验，前后疗效比较采用配对t检验，方差不齐时采用秩和检验。计数资料组间率的比较用χ2检验。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较 联合治疗组总有效率明显优于活血降糖胶囊组及对照组(P＜0.05)，见表1。

2.2 三组患者治疗前后尿白蛋白排泄率、血脂及血液流变学的变化 治疗12 w后，活血降糖胶囊组、联合组24 h尿白蛋白排泄率、血脂及血液流变学等各项指标均较治疗前有明显下降(P＜0.01);对照组治疗前后无明显变化(P＞0.05);联合组在降低患者24 h尿白蛋白排泄率、血脂、血液流变学等方面，明显优于对照组及单用活血降糖胶囊组(P＜0.05)，见表2、表3。

表1 三组患者临床疗效比较(n)

表2 三组患者治疗前后尿蛋白排泄率及血脂情况( s ，n=30)

表2 三组患者治疗前后尿蛋白排泄率及血脂情况( s ，n=30)

与本组治疗前比较：1)P＜0.01;与对照组治疗后比较：2)P＜0.05;与活血降糖胶囊组比较：3)P＜0.05，下表同

组别 UAER(ug/min)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)4.36±1.22治疗后 110.71±19.4 4.88±0.49 1.92±0.44 1.14±0.32 4.34±1.46活血降糖胶囊组 治疗前 118.56±32.42 4.87±0.62 1.91±0.46 1.11±0.29 4.28±1.32治疗后 88.43±11.181) 4.21±0.672) 0.81±0.412) 1.42±0.332) 4.23±1.161)联合组 治疗前 120.67±29.37 4.92±0.14 1.95±0.42 1.08±0.35 4.38±1.18治疗后 60.15±26.031)3) 4.00±0.152)3) 0.64±0.132) 1.56±0.241)3) 4.10±1.082)3)对照组 治疗前 117.54±30.28 4.93±0.52 1.96±0.42 1.15±0.23

表3 三组患者治疗前后血液流变学指标的变化( s ，n=30)

表3 三组患者治疗前后血液流变学指标的变化( s ，n=30)

58±0.07治疗后 7.85±0.32 14.92±2.08 2.32±0.69 3.79±1.19 0.57±0.10活血降糖胶囊组 治疗前 7.69±0.45 14.85±2.13 2.34±0.83 3.81±0.11 0.56±0.04治疗后 5.72±0.511) 10.90±2.982) 1.55±0.542) 2.94±1.022) 0.450.031)联合组 治疗前 7.76±0.43 14.87±2.46 2.36±0.64 3.83±1.43 0.57±0.06治疗后 5.12±0.451)3) 10.05±2.392)3) 1.32±0.372) 2.61±0.971)3) 0.40±0.092)3)红细胞比容对照组 治疗前 7.87±0.15 15.02±2.38 2.37±0.67 3.85±1.51 0.组别 全血高切黏度(mpa/s)全血低切黏度(mpa/s)血浆高黏度(mpa/s)纤维蛋白原(g/L)

2.3 三组患者治疗前后空腹血糖、HbA1c及肾功能变化 三组间患者空腹血糖、HbA1c及肾功能，组间比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表4。

表4 三组患者治疗前后空腹血糖、HbA1c及血Cr的变化( s ，n=30)

表4 三组患者治疗前后空腹血糖、HbA1c及血Cr的变化( s ，n=30)

组别FBG(mmol/L)HbA1c(%)BUN(mmol/L)Scr(μmol/L)5.6±0.3 7.0±0.3 5.95±0.70 93.87±12.80治疗后 5.5±0.3 6.9±0.3 5.81±0.81 92.17±12.70活血降糖胶囊组治疗前 5.8±0.2 7.2±0.2 5.73±0.78 93.92±12.56治疗后 5.7±0.2 7.1±0.2 5.91±0.72 92.34±10.67联合组 治疗前 5.4±0.3 6.9±0.3 5.86±0.74 94.12±11.30治疗后对照组 治疗前5.3±0.3 6.7±0.3 5.71±0.86 92.97±9.58

3 讨论

DN是糖尿病常见的微血管慢性并发症之一，其发病机制是糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、肾脏血流动力学改变等多方面因素综合作用，使病情进行性恶化，导致肾功能不全，进而发展致尿毒症。微量白蛋白尿是临床上早期糖尿病肾病的主要表现，DN的基本病理改变是肾小球毛细血管基底膜增厚和毛细血管间质(系膜区)扩张引起的肾小球硬化，其组织学基础是细胞外基质(ECM)不适当的积聚〔4〕。在DN早期，经过积极有效的中西医综合治疗，可使蛋白尿减少或消失，病情逆转，延缓临床期DN及尿毒症的发生。延缓肾小球硬化是预防及控制DN进展的关键所在。

DN归属于中医学“消肾”范畴。宋·赵佶《圣济总录》云“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿”，明确提出“消肾”的病机以“肾气受伤”为主;病久生瘀，“血瘀”的病机贯穿于糖尿病慢性并发症的始终，现代有关研究也证实，DN常伴有高凝状态和高脂血症，可加重微血管病变、导致肾血管硬化;故“肾虚血瘀”是DN的基本病机。根据糖尿病病程长，伤及肾元(久病及肾);燥热煎液，血行滞涩，终致血瘀(久病必瘀)的病机，以“滋肾活血”为主要组方原则研制而成，方中以血竭、三七等活血化瘀，枸杞、太子参等滋补肾之气阴。临床应用以“滋肾活血”为组方原则的我院院内制剂“活血降糖胶囊”治疗DN，正合病机。前期研究发现“活血降糖胶囊”能协助降糖调脂，改善糖尿病患者症状;并能延缓糖尿病早期动脉粥样硬化大鼠主动脉粥样硬化进程。本研究结合中西医的临床特点，采用西医常规治疗同时加用院内制剂“活血降糖胶囊”治疗DN收到满意的疗效。

本研究结果显示：活血降糖胶囊能改善早中期DN患者临床症状、蛋白尿，稳定肾功能，改善临床症状方面优于厄贝沙坦，联合治疗组效果更显著，干预过程中未发现其他不良反应。活血降糖胶囊以“滋肾活血”为主要组方原则研制而成，方中以血竭、三七等活血化瘀，枸杞、太子参等滋补肾之气阴，诸药合用，共奏“益气活血”之功，正合早中期DN的主要病机，故应用于临床，可取得较好疗效。

已有研究证实，糖尿病患者常伴有脂代谢紊乱，表现为高脂血症，高脂血症可以增加血浆黏度，改变肾小球血液流变性，致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压，进一步促进肾小球硬化〔5〕。糖尿病状态下肾内肾素-血管紧张素系统异常活跃，血管紧张素Ⅱ是RAS最主要的生物活性物质，它不仅收缩出球小动脉，使肾小球囊内压增高，导致肾脏血液动力学异常;且又是一种促进DN发病的因子，诱导细胞因子释放，增加ECM合成，引起肾小球高压，增加肾小球基底膜的滤过。厄贝沙坦是-种新型的非肽类慢性 ATⅡ受体拮抗剂，口服吸收良好，不受摄入食物的影响，并有较高的生物利用度，能直接选择性作用ATⅡ受体，阻挡 ATⅡ于受体结合，从而发挥降压、改善血肾脏动力学及下调细胞因子的作用，持续性降低糖尿病肾病患者的蛋白尿〔6〕。

本组观察结果表明，活血降糖胶囊加用厄贝沙坦，在降低患者24 h尿蛋白排泄率、血脂，改善血流变学、稳定肾功能及临床疗效上均明显好于常规西医治疗，此观察结果说明在延缓糖尿病肾病的恶化、保护肾功能等方面，两药可起到协同作用。

1 叶山东，朱禧星.临床糖尿病学〔M〕.合肥：安徽科学技术出版社，2005：179.

2 Mogensen CE，Schmitz A，Christensen CK.Comparative renal pathophysiology releva nt to IDDM and NIDDM patients〔J〕.Diabetes Metab Rev，1988;4(5)：453-83.

3 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则〔S〕.北京：中国医药科技出版社，2002：163-4.

4 Allenherg M，Weinstein T，Li I，et al.Activation of procollagenase Ⅳ by cytochalasin D and concanavalin A in cultured rat mesangial cells：linkage to cytoskeletal reorganization〔J〕.J Am Soe Nephrol，1994;4(10)：1760-70.

5 王秀问.糖尿病肾病的诊治进展〔J〕.中国实用内科杂志，1995;15(6)：361.

6 Plum J，Bunten B，Nemeth R，et al.Effects of the angiotensin Ⅱ antago nist valsartan on blood pressure，proteinunia，and renal hemoodymimics in patients with chronic renal failure and hypertension〔J〕.J Am Soc Nephrol，1998;9(12)：2223-34.