抗心律失常药物治疗新进展

李晔蕾

心律失常（cardiac arrhythmia）是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。自从1918年Frey将奎尼丁在临床上应用以来，抗心律失常药物的使用已近百年。即使在射频消融等新型方式广泛治疗心律失常的今天，对于多数患者而言，抗心律失常药物仍是其主要治疗方法或必需组成部分。心律失常的治疗包括病因治疗、药物治疗和非药物治疗，其中抗心律失常药物的临床合理应用是临床治疗中的一个难点。当前抗心律失常药物进展迅速，国内外学者均对其展开多方面的研究，特别是药物的安全性及新药的研究。为方便广大临床一线医务工作者对其有更深入的了解，本文就现阶段的抗心律失常药物治疗进展汇总如下。

1 常用药物的分类

现在临床上广泛使用的仍是Williams分类方法，它根据电生理和药理机制分为钠通道阻滞剂（Ⅰ类）、β受体阻滞剂（Ⅱ类）、钾通道阻滞剂（Ⅲ类）和钙通道阻滞剂（Ⅳ类）等四类[1]。但是该方法存在一些缺陷，如：对心律失常也有治疗作用的腺苷、地高辛、阿托品等未能包括在内；某类药物可兼有多种药理作用，如Ⅲ类中的胺碘酮同时也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类作用。

因此，1991年根据药物作用靶点制定了一种新的分类方法-西西里策略。该分类方法详细描述了每个药物的通道受体类型和离子泵基础，有助于医师对抗心律失常药物机制的理解[2]。但由于心律失常电生理机制的复杂性，使西西里策略在实际应用中存在很大难度，故而临床上仍习惯使用改良后的Vanghan Williams分类方法，其具体机制和代表药物如表1所示[3]。

2 心律失常的药物治疗

由于不利的风险-效益比，IA类药物在临床的使用逐渐下降。IB类中的利多卡因虽已被广泛用于治疗急性VT，但也逐渐被其他替代药物取代。IC类药物在心脏结构异常患者中禁用，并在使用时治疗效果有限。β-受体阻滞剂（Ⅱ类）继续增加他们在心律失常中的应用频率。第Ⅲ类药物是目前使用最广泛的抗心律失常药物，Ⅳ类的使用也较有限。而作为具有独特机制的地高辛和腺苷，可能仍会保留其在抗心律失常药物中的地位。抗心律失常药物在抑制心律失常的同时，也可以增加死亡率，因此这些药物在安全性和实用性方面将继续接受严格的审查[4]。

表1 抗心律失常药物的Vanghan Williams分类及其代表药物

2.1 房颤的药物选择 房颤的基本治疗原则为治疗基础疾病、重视抗凝、控制心室率。对首次发作、症状明显、有可逆性因素的房颤患者，以及可能长期保持窦性心律的患者，首要任务是节律转复与控制。临床上有效转复并保持窦性心律的药物常有胺碘酮、索他洛尔、多非利特及普罗帕酮等。近年来，射频消融在房颤的治疗中取得了较大进展。经过国内外一些心脏中心的临床研究，环肺静脉射频消融术（CAPV）使房颤转为窦律的成功率较高，且严重并发症发生率较低，越来越被广大学者认可[5]。

2.2 室性心律失常的药物选择 室律失常也强调病因治疗，此外还注重改善基质、调整神经体液活性、逆转心肌重构。能有效终止室律失常药物常有利多卡因、胺碘酮、普罗帕酮等。

利多卡因常用于各种病因引起的室性心律失常，不过近年来其地位一度受到质疑。2004版ACC/AHA STEMI指南在室性心动过速/室颤（VT/VF）的治疗中未推荐使用利多卡因[6]。2005版ACC/AHA心衰治疗指南对于心衰合并室性心律失常的患者中，在预防猝死方面不推荐使用除了胺碘酮以外的抗心律失常药物[7]。2009版ACC/AHA心衰治疗指南对利多卡因的应用较2005版相比也未做明显改动[8]。虽然利多卡因的促心律失常作用以及对血液动力学的影响均较小，但最新指南仍不推荐使用[9-10]，可能主要是其终止VT/VF的效率不及胺碘酮、普酰胺，同时还可能诱发心跳骤停，在急性心梗中反而使死亡率升高。因此，利多卡因在目前的心肺复苏及高级心脏生命支持中逐渐被胺碘酮取代[11]。

胺碘酮是拥有较多循证医学证据的抗心律失常药物。2005版ACLS指南中首选胺碘酮来终止稳定性室性心动过速[12]。目前胺碘酮的循证医学依据可主要概括为：（1）胺碘酮在治疗和预防危及生命的心律失常中疗效肯定，是首选药物；（2）在冠心病、心衰中胺碘酮的应用对死亡率影响是中性的，故对有房颤、有症状的非持续性室性心动过速仍可以应用；（3）在心梗、心衰、心肌病猝死的一级预防中不主张应用胺碘酮，二级预防应用可提高生存率；（4）在对心脏骤停抢救中，胺碘酮取代了利多卡因的使用，由于其存活率高于利多卡因和安慰剂[13]。

2.3 副作用 在应用抗心律失常药物时，引起原有的心律失常加重或诱发了新的心律失常，称为抗心律失常药物的致心律失常作用（proarrhythmia）。目前认为，ⅠA类和IC类药物最容易引起致心律失常作用。ⅠA类可诱发尖端扭转型心室颤动与室性心动过速，而ⅠC类药物强大的Na+通道阻断作用可诱发宽QRS波型室性心动过速；ⅠB类相对较少发生致心律失常作用，但利多卡因在急性心梗中的疗效和安全性较胺碘酮差。Ⅲ类比Ⅰ类相比致心律失常作用较少，但亦可引起尖端扭转型室性心动过速；Ⅱ类与Ⅳ类可引起过缓型心律失常。抗心律失常药物在一些患者中的致心律失常作用是致死性的，故其应用安全性应放于第1位，必须严格掌握抗心律失常药物的应用指征[14]。

3 新的治疗方向

从20世纪90年代开始，抗心律失常药物的研究重点已从Ⅰ类转向Ⅲ类。与此同时，人们开始质疑阻断某一特定离子通道后的治疗效果。除胺碘酮外，逐渐展开对多通道阻滞或特殊电生理机制药物的开发和研究。

3.1 决奈达隆（dronedarone） 决奈达隆是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，同时也具有Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅳ类的某些作用，可阻滞钠、钾、钙等多种离子通道。决奈达隆亲脂性较低，在化学结构上是非碘化的呋喃衍生物。而胺碘酮是碘苯呋喃衍生物，因此它也具有胺碘酮的部分特性和疗效，但没有胺碘酮的心外不良反应。决奈达隆使用过程中偶有甲状腺、肺、眼毒性以及尖端扭转型室速等不良反应。国外研究表明，决奈达隆可降低具有心血管危险因素患者的死亡率及住院率，因而是目前治疗房颤中有较好应用前景的抗心律失常药物[15]。他虽然在预防房颤复发的有效性上不如胺碘酮，但其安全性高于胺碘酮[16]。然而对于心衰较严重的患者，使用决奈达隆后存在增加心血管死亡率的风险[17]。因此在心衰治疗的同时，特别是失代偿状态尚未纠正时，一定要慎用决奈达隆。

3.2 伊布利特（ibutilide） 伊布利特是Ⅲ类抗心律失常药物中的第2代，化学结构与索他洛尔相似，是甲磺酸酯的衍生物。当其浓度在10-9mol/L时，可以激活慢的内向钠电流[18]，这是其他Ⅲ类药物所没有的电生理基础，因此能更强地快速转复房扑、房颤[19]。该药的清除率较高，但是其首过效应明显，因此不建议长期口服。

3.3 chromanol 293B chromanol 293B是第1个被报道通过阻滞cAMP来调节K+通道，从而间接影响Cl-转运的化合物。它对人和豚鼠心肌细胞上的IKs具有选择性抑制作用，而对其他如INa、IKr和ICa-L等离子通道均无影响[20]。此外，它还能频率依赖性延长ERP和APD，即增加刺激频率时，ERP和APD明显延长；而减慢刺激频率时，ERP和APD的延长程度下降。但是本品尚处于实验研发状态，未投入临床应用。

总之，在兼顾安全性的基础上，以胺碘酮为代表的Ⅲ类药物在相当长时间内仍然是临床治疗心律失常的一线药物，而有多通道复合阻滞作用的Ⅲ类抗心律失常药物可能给临床治疗带来新的应用前景。

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