血必净注射液不良反应影响因素的Logistic回归分析

洪小凤，林 琴，陈潇潇，徐秀余(宁德市闽东医院，福建宁德 355000)

血必净注射液主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参和当归等，属于化瘀解毒药，可以改善循环，减轻感染以及细菌内毒素所致的病理损害，降低炎性反应，抑制肉芽肿的形成，通过降低血小板聚集性及其细胞膜表面黏附性，抑制血栓形成。随着临床研究的不断深入，其应用范围也有所拓宽，可用于肾脏、肺部、心血管疾病及脓毒血症、弥漫性血管内凝血(DIC)、多器官功能障碍综合征(MDOS)、重症急性胰腺炎等疾病［1-3］。随着该药的广泛应用，其相关药品不良反应(ADR)也时有报道。笔者通过文献检索收集其不良反应报道，统计相关因素，并对影响不良反应的相关因素进行Logistic回归分析［4］，以探讨血必净注射液发生ADR的可疑影响因素，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文生物医学期刊数据库(CMCC)、中文科技期刊数据库2004—2013年血必净注射液的不良反应报道，检索主题词为:血必净注射液与不良反应。纳入标准:(1)血必净注射液不良反应的病例报道;(2)报道中需详细记载影响血必净注射液不良反应的相关因素，如患者性别、年龄、过敏史、单次用药剂量、溶剂选择、单次溶剂剂量、是否联合用药、不良反应发生时间、临床表现、临床诊断、预后情况等信息。排除标准:(1)未能详细记载血必净注射液不良反应的相关要素的文献;(2)血必净注射液不良反应的综述或者是二次文献分析。

1.2 方法

1.2.1 数据统计:应用Excel表格建立数据库，首先依据国家“药品不良反应/事件报告表”中涉及的不良反应/事件要素，结合血必净注射液的特点和文献中病案的实际情况，确定基本资料如下:性别、年龄、过敏史、单次用药剂量、溶剂选择、是否联合用药、不良反应发生时间、临床表现、临床诊断、文献来源。

1.2.2 因变量:将血必净注射液不良反应类型设为因变量，共6个，Y1～Y6，分别为:呼吸系统不良反应、循环系统不良反应、全身性损害、神经系统不良反应、消化系统不良反应、皮肤及附件不良反应。

1.2.3 自变量:自变量为临床使用血必净注射液发生不良反应的影响因素，自变量包括患者的一般特征、用药剂量等，其中年龄为X1、性别为X2、既往过敏史为X3、单次给药剂量为X4、溶剂的选择为 X5、联合用药为 X6、不良反应发生时间为X7。

1.2.4 数据统计与分析:应用SPSS 17.0软件对患者一般情况、不良反应情况进行描述性分析;在自变量较多的情况下，先用单因素分析对自变量进行依次筛选，以α=0.05为水准，将有统计意义的变量再进行多因素Logistic回归分析，建立5个回归模型，得出5类血必净注射液不良反应影响因素的数据。

2 结果

2.1 描述性分析

2.1.1 资料的一般情况:共收集40例血必净注射液不良反应病例。男性25例，占62.5%;女性15例，占37.5%;从年龄结构看，最大的77岁，最小的4岁;18岁以下者4例，18～40岁者14例，41～60岁者22例。

2.1.2 不良反应发生类型及其构成:40例不良反应大部分出现2种以上的临床表现，累及器官和(或)系统以呼吸系统比例最高，其次为皮肤及附件，见表1。

表1 血必净注射液不良反应累及器官和(或)系统及临床表现Tab1 Organs and(or)systems involved in adverse drug reactions induced by Xuebijing injection and the clinical manifestations

2.1.3 发生不良反应的时间:40例不良反应病例中，首次使用血必净注射液即发生不良反应的为36例，占总病例数的90%;其余4例均为再次使用时发生不良反应。发生不良反应的具体时间见表2。

表2 血必净注射液发生不良反应的时间Tab 2 Time to ADR occurrence induced by Xuebijing injection

2.2 Logistic回归分析

对血必净注射液不良反应发生的可能相关因素如性别、年龄、既往过敏史等进行单因素非条件Logistic分析，其中年龄、既往过敏史、单次给药剂量、溶剂的选择和联合用药是血必净注射液不良反应发生的相关因素。将对各因素的影响有统计学意义的5组自变量分别作为候选变量，建立多因素非条件Logistic回归模型，进入方程的检验水准为0.05，剔除的水准为0.10，结果见表3。

3 讨论

3.1 血必净注射液发生不良反应的时间

由表2可见，患者发生不良反应的时间大部分在30 min内，所以临床上应特别注意用药过程中前30 min内患者的诉求及反应，加强用药监护，动态了解患者用药的情况。

3.2 血必净注射液不良反应与患者性别的关联性评价

纳入的40例患者，男性的构成比比女性约高25%，男性患者发生不良反应的可能性要大。但由于病例数的限制，其是否确切与性别相关，尚需待收集更多的病例进行分析。

表3 血必净注射液不良反应影响因素的多因素Logistic回归分析结果Tab 3 Multiple logistic regression analysis on the factors associated to adverse drug reactions induced by Xuebijing injection

3.3 血必净注射液不良反应与患者年龄的关联性评价

其不良反应发生的年龄段主要集中在40岁以上的患者。本文将Logistic回归筛选出血必净注射液发生呼吸系统不良反应、全身性损害相关危险因素与患者的年龄有关。结果提示，血必净注射液致不良反应的类型可能具有年龄倾向性。与既往报道相似［5］，原因可能是该年龄段的患者对药物的代谢及耐受力逐渐降低，更易出现不良反应［6］。

3.4 血必净注射液不良反应与患者既往过敏史的关联性评价

患者既往过敏史对发生呼吸系统ADR(OR=0.136，P=0.025)和循环系统ADR(OR=0.103，P=0.042)都能产生显著性影响。黄颖楠［3］报道，血必净注射液不良反应的临床表现以过敏反应为最多。由于患者的个体差异，有过敏史的患者使用中药注射剂发生ADR的可能性更大［7］。同时，血必净注射液的主要成分之一红花黄色素A等有效成分入血后，可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当机体再次接触该抗原后亦可发生过敏反应［8-9］。因此，使用血必净注射液之前，应仔细询问患者的既往病史，对有过敏史的患者应加强用药监护。

3.5 单次给药剂量和溶剂选择与血必净注射液不良反应的关联性评价

单次给药剂量是发生循环系统ADR的影响因素(OR=2.018，P=0.047)，溶剂的选择是发生循环系统及神经系统ADR的影响因素。说明书所载其用法、用量为:(1)全身炎症反应综合征:血必净注射液50 ml加0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，在30～40 min内滴毕，1日2次;病情重者，1日3次。(2)多器官功能失常综合征:血必净注射液100 ml加0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，在30～40 min内滴毕，1日2次;病情重者，1日3～4次。回归分析结果显示，血必净注射液致ADR与溶剂的选择有某种关联，从收集到的病例来看，有几例选择5%葡萄糖注射液作为溶剂的患者发生较严重不良反应，如过敏性休克等。溶剂选择不当可能导致中药注射液不溶性微粒大大增加，从而增加ADR的发生概率。

3.6 联合用药与血必净注射液不良反应的关联性评价

联合用药对发生神经系统(OR=4.160，P=0.086)和消化系统不良反应(OR=7.250，P=0.051)都能产生显著影响。中药注射液成分复杂，与其他药物联合应用时会发生不同的物理变化或化学反应，易出现如pH值改变、色泽加深、产生沉淀或生成其他有害及不溶性微粒而导致ADR的产生［10］。说明书所载:本品与其他注射剂同时使用时，要用50 ml的0.9%氯化钠注射液间隔，不宜混合使用。本品在静脉滴注过程中禁止与其他注射剂配伍使用。

综上所述，血必净注射液是否发生不良反应，是多因素影响的结果。患者的年龄、性别、既往过敏史、单次给药剂量、溶剂的选择及联合用药等因素对其不良反应的发生有一定的影响。为减少其不良反应的发生，医务人员在使用本品时应详细询问患者的既往病史、中药注射剂过敏史等，对特殊人群应加强用药监护，严格按照药品说明书的要求规范用药。

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