沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗尘肺并发慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观察

原丽欣(沈阳市第九人民医院，沈阳 110024)

尘肺是由于长期吸入生产性粉尘而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是尘肺患者常见的并发症［1］。COPD是一种以气流受限为特征的呼吸系统多发病，急性加重期往往存在感染、免疫失衡、气道痉挛、分泌物增多及反应性增高等表现，因此多侧重于抗感染、平喘、祛痰、止咳等治疗，新的COPD治疗方案已将糖皮质激素列入急性加重期的治疗［2］。沙美特罗替卡松粉吸入剂(seretide，商品名:舒利迭，葛兰素史克公司生产)为β2受体激动剂沙美特罗和糖皮质激素丙酸氟替卡松的联合吸入制剂，本文旨在探讨沙美特罗替卡松粉吸入剂在尘肺并发慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年10月—2012年11月在我院住院的尘肺并发AECOPD患者73例，以随机抽样法分为观察组和对照组。经伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。观察组38例，男性36例、女性2例，年龄43～74岁，平均53.1岁，其中尘肺一期8例、二期19例、三期11例;对照组35例，男性34例、女性1例，年龄40～71岁，平均52.4岁，其中尘肺一期7例、二期16例、三期12例。2组患者在性别、年龄、呼吸频率、动脉收缩压、心率以及原发疾病严重程度上的差异无统计学意义，具有可比性。

尘肺并发COPD患者诊断符合《尘肺病诊断标准》(GBZ 70—2009)和2007年中华医学会呼吸病学分会发布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(以下简称《指南》)［3］。纳入标准:(1)尘肺并发AECOPD;(2)2周内未使用糖皮质激素，停用支气管扩张剂24 h以上。排除标准:(1)并发自身免疫疾病、内分泌疾病、肿瘤、严重心脑血管疾病、肝肾疾病者;(2)对本制剂有过敏史者;(3)依从性差，难以完成观察疗程者。

1.2 方法

对照组给予抗感染、止咳祛痰、氨茶碱解痉平喘、低流量吸氧等常规治疗;观察组将氨茶碱改为沙美特罗替卡松粉吸入剂(50 μg沙美特罗∶500 μg丙酸氟替卡松)，每次 1吸，2次/d，其他常规治疗同对照组。7～14 d为1个疗程，2组设计疗程为3个月。

1.3 观察指标

观察2组患者治疗前后临床症状改善情况。肺功能作为COPD诊断的“金标准”［3］，使用意大利 CosMed公司产 Pony FX肺功能仪检测患者治疗前及用药后第一秒用力呼气容积(FEV1.0)、用力肺活量(FVC)、FEV1.0/FVC、最大通气量(MVV)、残总比(RV/TLC)，均以实测值/预计值 ×100%表示;抽取动脉血检测动脉血气分析:血氧分压(PaO2)、血二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2);同时注意观察药物的不良反应及患者的依从性。

1.4 临床疗效评定

显效:咳嗽、咳痰、胸闷伴呼吸困难明显改善，发绀消失，心率＜100次/min，体温＜37℃;有效:上述症状、体征减轻，心率较前减慢，体温为37℃左右;无效:上述症状、体征无改变。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者总有效率明显高于对照组(P＜

应用SPSS 13.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差()表示，计量资料用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。0.01)，见表1。

表1 2组患者临床疗效比较(例)Tab 1 Clinical efficacy in two groups(cases)

2.2 2组患者治疗前后肺功能比较

观察组与对照组患者治疗前肺功能各项检测指标比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，2组患者FVC、FEV1.0、FEV1.0/FVC、MVV、RV/TLC等指标均较本组治疗前有所改善，观察组较对照组前4项指标升高、RV/TLC降低得更明显，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05、P＜0.01)，见表2。

2.3 2组患者治疗前后动脉血气分析比较

治疗后，观察组患者PaO2、SaO2显著升高，PaCO2降低，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

3 讨论

3.1 尘肺并发AECOPD的病理特征

尘肺可以导致肺组织结构和功能异常［4］。COPD是尘肺最常并发的疾病，且病情反复发作，影响患者的生存质量。其病理特征是不完全可逆性气流受限，呈进行性进展，是累及大小气道、肺实质及肺血管的慢性炎症［5］。在外周气道，慢性炎症使管壁损伤和修复交替发生，结构重塑，胶原增加，瘢痕形成，以致气道阻塞［6］。因此，控制气道炎症、改善呼吸困难和肺功能是治疗尘肺并发AECOPD的首要目的。肺组织纤维化导致的解剖、生理上的变化，使药物在吸收、代谢、分布、排泄等方面的改变不同于其他肺部疾病的药物反应，常见的β2受体激动剂、抗胆碱药、氨茶碱等支气管扩张剂对尘肺患者的疗效和安全性并不理想。所以，探讨疗效稳定、确切的新型药物治疗方式对尘肺并发AECOPD患者尤为重要。

3.2 沙美特罗替卡松粉吸入剂的药理作用特点

COPD临床治疗药物主要包括扩张支气管的β2受体激动剂、M3受体阻断剂和抗炎的糖皮质激素、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂及复方制剂。

沙美特罗替卡松粉吸入剂是沙美特罗和丙酸氟替卡松的联合吸入制剂，两者对治疗可逆性阻塞性气道疾病具有协同药理作用。与沙丁胺醇、丙卡特罗、特布他林等短、中效的β2受体激动剂相比，沙美特罗针对组胺诱导的支气管收缩提供了更有效、持久的支气管扩张作用，可减少气道高反应性，控制症状，改善肺功能;糖皮质激素丙酸氟替卡松能从多个环节抑制炎性反应和炎症介质水平，又兼具抗过敏、抗微小血管渗漏、缓解气道黏膜水肿和间接松弛气道平滑肌的作用，促进病情缓解和肺功能恢复［7］。近期研究指出［8］，长期使用β2受体激动剂会使β2受体呈现“下调”，但同时吸入性糖皮质激素则会“上调”。联合用药时糖皮质激素能预防长期使用β2受体激动剂导致的受体“下调”，使气道β2受体保持正常功能。由此可见，沙美特罗替卡松粉吸入剂同时针对COPD炎症和气体受限，既对症治疗，又可预防病情恶化［2］。

表2 2组患者治疗前后肺功能比较(，%)Tab 2 Pulmonary function in two groups before and after treatment(，%)

表2 2组患者治疗前后肺功能比较(，%)Tab 2 Pulmonary function in two groups before and after treatment(，%)

注:与本组治疗前比较，▲P＜0.01;与对照组治疗后比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01note:“▲”:vs.before treatment of the same group，P ＜0.01;“* ”:vs.control group after treatment，P ＜0.05，“＊＊”:vs.control group after treatment，P ＜0.01

组别 时间FVC FEV1.0 FEV1.0/FVC MVV RV/TLC观察组 治疗前 50.62±8.14 51.41±8.33 48.33±8.97 53.30±9.5454.57±5.39治疗后 70.87±10.45▲＊ 67.34±6.97▲＊＊ 71.39±10.05▲＊＊ 72.65±8.73▲＊＊ 40.21±3.57▲＊＊对照组 治疗前 52.32±5.25 52.04±8.21 50.23±9.89 54.12±6.49 55.93±4.88治疗后 55.60±7.37 52.27±7.56 53.64±11.02 58.39±5.66 54.35±2.47

表3 2组患者治疗前后血气分析参数比较()Tab 3 Blood gas analysis parameters in two groups before and after treatment()

表3 2组患者治疗前后血气分析参数比较()Tab 3 Blood gas analysis parameters in two groups before and after treatment()

注:与本组治疗前比较，▲P＜0.01;与对照组治疗后比较，*P＜0.05note:“▲”:vs.before treatment of the same group，P ＜0.01;“* ”:vs.control group after treatment，P ＜0.05

组别 时间 病例数 PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/%观察组 治疗前38 58.60±8.56 54.31±5.27 84.70±0.61治疗后 38 78.16±9.57▲＊ 42.28±3.19▲＊ 92.81±0.74▲＊对照组 治疗前 35 57.43±8.81 55.97±4.60 83.40±0.56治疗后35 66.65±7.09 55.38±6.29 86.32±0.44

3.3 联合糖皮质激素吸入制剂的作用优势

感染是尘肺并发AECOPD最常见的诱因，各种炎性细胞反应导致黏膜充血、水肿、变形、坏死，基底部组织增生造成管腔狭窄［9］。对于多数COPD患者而言，糖皮质激素是较为有效的抗炎药，但由于其毒副作用，患者难以耐受长期口服或静脉使用糖皮质激素带来的危害。《指南》(2007年版)［3］提出，长期规律地吸入糖皮质激素较适用于FEV1＜50%预计值(Ⅲ级和Ⅳ级)并且有临床症状以及反复加重的COPD患者，可减少AECOPD频率、改善患者生活质量。联合吸入糖皮质激素和β2受体激动剂，比各自单用效果好，其作用优势体现在以下几点:(1)吸入性药物颗粒直接作用于支气管或肺泡局部，肺内血管丰富，因而起效迅速，与静脉注射相当，达到相同疗效所需药物剂量仅为口服给药的1/40～1/20、注射给药的1/5，并提供较静脉给药高2～6倍的药物浓度［10］，尤适合肺部疾病。(2)吸入制剂可显著提高药物的生物利用度。吸入制剂不经血液微循环，可减少药物与血浆蛋白结合，增加游离药物浓度，降低全身不良反应的发生概率及严重程度;无需经过胃肠道，不受胃酸和消化酶的作用，避免消化道刺激;无肝肾代谢，降低药物的肝肾损害。(3)联合吸入制剂在吸入瞬间完成多种药物的给药过程，使用方便快捷。以上特点，使沙美特罗替卡松粉吸入剂能充分发挥稀释气道分泌物、抗炎、解痉止喘的药理作用。

3.4 联合糖皮质激素吸入制剂在AECOPD治疗中的评价

《指南》推荐糖皮质激素用于中重度COPD及频繁出现的急性加重期患者。吸入型糖皮质激素多为脂溶性物质，活性高，肝脏首关效应强，治疗指数大。临床观察显示，糖皮质激素在短期内可显著提高FEV1，控制慢性咳喘症状和缓解急性发作，提高生活质量［7］，但长期使用会引起口腔念珠菌感染、声音嘶哑等副作用。有研究［6］提出适合吸入的糖皮质激素应具备以下特点:(1)与糖皮质激素受体亲和力高和抗过敏性炎症作用强度大;(2)在气道内存留时间长;(3)在气道糖皮质激素受体附近有足够沉积量;(4)首关效应强;(5)全身排泄速度快;(6)在全身组织滞留少;(7)全身生物活性低。目前，已经成熟地应用于临床的联合糖皮质激素与β2受体激动剂的复方制剂除沙美特罗替卡松粉吸入剂外，还有布地奈德/福莫特罗(信必可都保，阿斯利康制药有限公司生产)、倍氯米松/福莫特罗(肺舒坦，意大利凯西制药公司生产)、莫米松/福莫特罗(Dulera，默克公司生产)，上述复方制剂在充分发挥β2受体激动剂药效功能的同时，能显著减轻COPD引起的全身炎症反应。

本研究结果显示，尘肺并发AECOPD患者在常规治疗基础上，应用沙美特罗替卡松粉吸入剂解痉止喘的效果明显优于茶碱类药，患者咳嗽、咳痰、发绀、心动过速、呼吸困难等症状明显好转。患者肺功能各项指标方面，观察组比对照组有明显改善，尤其是作为反映肺通气功能障碍和COPD严重程度分级主要指标的 FEV1.0/FVC、MVV，2组比较，差异极其显著(P＜0.01)。肺功能的改善，增加了肺通气量，改变了肺部的血流动力学，减少CO2潴留，因此，观察组患者动脉血气分析指标亦明显优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

本文观察组在设计疗程内未见任何不良反应，患者依从性良好。可见，联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗尘肺并发AECOPD具有方便快捷、疗效稳定、毒副作用小等特点，可以明显改善患者症状和生命质量、减少发作次数、延缓病程进展、降低死亡率，值得在职业性呼吸系统疾病的临床救治中推广使用。

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