PZ、hs-CRP、D-D与早发型子痫前期相关性的研究

韩卫华

妊娠期高血压疾病是女性妊娠状态下原因不明、特发、常见且严重影响母儿安全的疾病，尤其是早发型子痫前期有发病早、并发症多、预后差，妊娠结局不良等特征。近年来，多项研究表明其发病机制与妊娠状态下血管内皮损伤等因素引起机体凝血、抗凝及纤溶系统功能紊乱，进一步导致血栓前状态，血栓形成和血管收缩有关。血浆蛋白Z(Protein Z，PZ)是近年来研究发现的一种抗凝血因子，它在凝血过程中发挥凝血与纤溶双项调节作用，其含量在血栓形成过程中有明显改变。超敏C-反应蛋白(serum high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是机体非特异性免疫部分，是补体内激活剂，可启动凝血过程，造成血管损伤。D-二聚体(D-dimer，D-D)是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物，可反映继发性纤溶性的强度。本文从凝血方面入手，通过研究正常非妊娠育龄女性、正常晚期妊娠及早发型子痫前期女性体内血浆中PZ、hs-CRP及D-D的含量变化，探讨其与早发型子痫前期的相关性及临床意义。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2010年10月至2012年1月在邯郸市中心医院产科住院的早发型子痫前期患者(孕周28～34周)80例(早发子痫前期组)，同时，随机选取门诊规律产检、孕周相同的正常晚期妊娠女性80例(正常孕晚期组)及我院体检正常非孕期女性40例(非孕组)，研究对象均为初产妇，排除既往有糖尿病、甲状腺疾病、原发性高血压、肾性高血压、免疫治疗、输血治疗、血液疾病以及其他急性感染性并发症。早发子痫前期组中轻度子痫前期35例，重度子痫前期45例;年龄19～38岁，平均年龄(27±5)岁;正常孕晚期组孕妇孕28～32周20例，孕32～34周60例;年龄21～36岁，平均年龄(27±3)岁，非孕组年龄23～35岁，平均年龄(26±5)岁，3组年龄差异无统计学意义(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 纳入标准 以乐杰主编的第7版《妇产科学》为依据［1］。以孕34周为界区分早发型与晚发型，因考虑孕28周以下新生儿系无生机儿，且在我院处理治疗过程中发现孕34周以后子痫前期母婴预后明显改善，故本文最终选择孕28～34周患者为研究对象。

1．3 研究方法 所有标本采样均为清晨空腹状态下肘静脉取血。以上标本严重溶血或是脂血均不能测定。所有处理措施均在告知患者及其家属前提下进行。采用ELISA定量测定PZ水平;免疫比浊法测定血清hs-CRP及D-D水平;采用凝固法测定凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化的部分凝血酶原时间(activated partialprothrombin time，APTT);具体操作按相关标准进行。

1．4统计学分析应用SPSS 17．0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，各指标之间采用多元线性回归分析比较差异及相关性，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 妊娠结局及并发症情况 非孕组为我院健康体检中筛选出的健康女性，无特殊处置。早发子痫前期组中行剖宫产终止妊娠71例，经引产阴道分娩9例，剖宫产率88．75%，平均分娩孕周(33．8±1．5)周，出现严重并发症33例，其中肾、肝功能损伤16例，HELLP综合征6例，子痫2例，胎盘早剥5例，胎死宫内7例，视网膜脱离1例，心功能衰竭7例，产后出血5例，转上级医院治疗2例，死亡1例;正常孕晚期组中经阴道分娩58例，行剖宫产22例，剖宫产率27．50%，平均分娩孕周(39．3±0．8)周，产后出血2例，产后尿潴留1例，无其他严重并发症。

2．2 各因子含量变化分析

2．2．1 正常孕晚期组患者PZ、D-D及hs-CRP平均水平均高于非孕组(P＜0．05);而PT及APTT水平与非孕组相比缩短(P＜0．05)，早发子痫前期组患者PZ含量低于正常孕晚期组而血清D-D、hs-CRP含量与后者相比升高(P ＜0．05);2组 PT、APTT相比无明显改变，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表1。

表13组检测指标比较±s

表13组检测指标比较±s

注:与非孕组比较，*P ＜0．05;与正常孕晚期组比较，#P ＜0．05

指标 非孕组(n=40) 正常孕晚期组(n=80) 早发子痫前期组(n=80)PZ(mg/L) 2．0 ±0．5 2．2 ±0．5* 1．4 ±0．4#D-D(ng/L) 0．16 ±0．12 0．60 ±0．57* 0．77 ±0．76#PT(s) 10．4 ± 0．5 9．6 ± 0．8 9．0 ± 0．9 APTT(s) 30．0 ± 2．2 28．0 ± 2．5 27．9 ±2．3 hs-CRP(mg/L) 1．2 ±1．0 3．0 ±1．4* 12．6 ±3．2*

2．2．2 重度早发型子痫前期患者与轻度早发型子痫前期患者相比血浆中PZ、D-D及hs-CRP含量明显升高(P ＜0．05)。见表2。

表2 早发型子痫前期轻、重度患者血浆PZ、D-D、hs-CRP含量变化±s

表2 早发型子痫前期轻、重度患者血浆PZ、D-D、hs-CRP含量变化±s

注:与早发型子痫前期轻度比较，*P＜0．05

指标 早发型子痫前期轻度(n=35)早发型子痫前期重度(n=45)PZ(mg/L) 1．62 ±0．16 1．41 ±0．46*D-D(ng/L) 1．61 ±0．53 0．80 ±0．69*hs-CRP(mg/L) 6．1 ±3．27 14．1 ±2．65*

2．2．3 采用多元线性回归分析，PZ(X1)、D-D(X2)、hs-CRP(X3)含量变化在早发型子痫前期(Y)呈线性回归关系，其线性回归方程为 Y=11．087+11．451X1 －8．477X2 －12．556X3，其中PZ(X1)含量与D-D(X2)、hs-CRP(X3)含量呈负相关，D-D(X2)与hs-CRP(X3)含量呈正相关，差异有统计学意义(P＜0．05)。见表 3。

表3 血浆PZ、D-D、hs-CRP含量回归分析结果

3 讨论

围产医学对于早发型子痫前期的认识可追溯到20多年前，当时人们开始注意妊娠中期的子痫前期病情重、并发症多、围生期结局差且再次妊娠的再发风险高，若尽早终止妊娠因胎肺不成熟导致围产儿预后不良，延长孕周可能导致孕产妇多器官不可逆损害增加孕产妇死亡率及胎死宫内的发生，因此虽经多年的摸索和感悟，现仍困惑于临床，是各级产科医生面临的重点与难点之一。

钱卫等［2］以重度子痫前期为研究对象，总结、对比了早发型与晚发型重度子痫前期患者临床表现与母婴结局，结果显示前者均明显差于后者。本研究对早发型子痫前期的不良妊娠结局进行了归纳总结，证实早发型子痫前期患者的严重并发症及母婴不良妊娠结局发生率高。由于本研究例数及时间有限，未行早发型及晚发型之间的对比分析，但仍可看出早发型子痫前期的危害之大。所以对其发病机制，预防、诊疗的研究探讨就更为迫切和必要。

目前认为血管内皮功能障碍可能是引发该病一系列病理变化的基础之一。血管内皮受损、管壁炎性反应，机体凝血功能紊乱，血压升高并伴发不良妊娠结局的发生。临床上早发型子痫前期患者靶器官损害多呈现个体的不平行性和不一致性，采取单一的病理生理指标进行预测是不可取的，因此我们应对多项指标进行联合筛查，以提高对其预测和评估的能力，以便选择适当的终止妊娠时机，防止不良妊娠结局的发生。

PZ是Prowse等［3］1977年首次从牛血浆中分离出一种新的维生素K依赖性糖蛋白，是由肝脏合成的一种血浆蛋白，属于丝氨酸蛋白抑制物超家族成员，是近些年来发现的一种新型抗凝血辅助因子。在蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物(protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI)抑制因子Ⅹa的抑制作用中，PZ作为ZPI的辅因子使ZPI对因子Ⅹa的抑制作用增强1 000倍以上［4］。血浆中PZ浓度的小范围变化，就可产生较明显的生理变化，在疾病过程中，检测血浆中PZ的浓度有着实际的意义。

人们最初认为，PZ的生理功能主要是发挥重要的促凝血功能，1995年Kemkes-Matthes等［5］的报道中证明了这一点，随着研究的进展，Yin等［6，7］的研究表明PZ的生理功能也发挥抗凝血作用。目前认为PZ在凝血过程中发挥促凝与抗凝双重调节作用，其含量在孕期也发生了相应的变化。有研究表明，正常妊娠女性从早孕到分娩，血浆PZ水平逐渐升高，在分娩后6～8周降至正常未孕或早孕时的水平［8］。在本研究中，正常孕晚期女性较同龄育龄非孕女性相比PZ水平显著升高，与文献报道一致。说明妊娠期间血液较正常处于高凝状态，这也是机体为防止产时及产后出血的一种保护性反应。但这种保护机制同时也增加了血栓形成的风险，在某种疾病状态下容易造成凝血系统的紊乱从而导致不良妊娠结局的发生。

妊娠期高血压疾病尤其是早发型子痫前期患者，往往存在血液流变学、凝血系统、纤溶系统和微循环的紊乱。鉴于PZ在凝血过程中发挥着促凝及抗凝的双重作用，有关PZ与子痫前期之间关系的研究结果也存在冲突，Paidas等［9］的早期研究及Erez等［10］的近期研究均发现子痫前期患者血浆PZ水平显著性低于正常孕妇，而Brelelle等［11］研究则认为子痫前期患者与正常妊娠者PZ无明显差别。在本研究中，早发型子痫前期与相同孕周正常孕妇相比血浆PZ含量明显降低(P＜0．05)，与Paidas等［9，10］的文献报道一致，并且重度早发型子痫前期 PZ水平低于轻度早发型重度子痫前期(P＜0．05)。据此推测，血浆PZ含量越低，孕妇发生早发型子痫前期的可能性就越大，程度就越严重。这种低PZ水平可能是其凝血系统紊乱的一种表现，可能导致胎盘血供受阻，血管收缩，导致孕妇血压升高，并导致了血栓形成的风险较正常孕晚期女性显著升高，这也为本研究提供了理论支持。

Hs-CRP是1930年由Tiller与Francis首先发现的在肺炎球菌细胞壁发生多糖反应的一种急性时相蛋白，现如今被作为慢性炎症敏感的重要标志物［12］，近些年流行病学的研究证实，高血压患者存在血管壁炎症反应，hs-CRP的水平对于预测和诊断高血压的不良事件发生以及病情变化有一定意义。本研究发现重度早发子痫前期组hs-CRP的水平明显高于轻度早发型子痫前期组，并且早发型子痫前期组的hs-CRP水平明显高于正常孕晚期组(P＜0．05)，故推测早发型子痫前期疾病的发生及发展与hs-CRP水平密切相关，早发型子痫前期hs-CRP的水平越高，疾病的严重程度越重。

PT、APTT分别是检测外源性及内源性凝血系统的指标，DD作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物，其水平的高低反映继发性纤溶活性的强度。本研究资料显示:正常孕晚期组与非孕组相比PT、APTT缩短(P ＜0．05)，而在正常孕晚期组和早发子痫前期组均缩短，两者差别无统计学意义(P＞0．05);这表明单纯监测凝血指标的PT及APTT对早发型子痫前期患者不灵敏;正常孕晚期组与非孕组相比D-D增加(P＜0．05)，且早发子痫前期组患者D-D高于正常孕晚期组(P＜0．05)。结果表明生理及病理妊娠状态下PT及APTT均缩短，结合D-D的增高可以说明早发型子痫前期与正常孕妇相比，存在明显的高凝状态，适度的高凝状态对产妇是有利的，可以降低产后出血的危险性，但是对于早发型子痫前期患者，高凝状态持续发展，则很容易导致血栓的形成，引发母儿血栓性疾病，导致不良妊娠结局的发生。

本次研究结果显示血清PZ、D-D及hs-CRP水平与早发型子痫前期疾病的发展程度相关，血清PZ水平与疾病发展程度呈正相关，D-D及hs-CRP水平与疾病发展程度呈负相关，血清PZ越低，D-D及hs-CRP越高，疾病越严重。因此，联合检测PZ、D-D及hs-CRP对早发型子痫前期的早期诊断、干预治疗及病情监测意义重大，还可以为低分子肝素、丹参、小剂量阿司匹林等抗凝治疗提供可靠的实验依据。

1 乐杰主编．妇产科学．第7版．北京:北京人民出版社，2007．97-98．

2 钱卫，周倩，刘憬兰，等．早发型与晚发型重度子痫前期的临床表现及母婴结局的对比分．现代生物医学进展，2011，11:2461-2463．

3 Prowse CV，Esnouf MP．The Isolation of new warfarin-sensitive protein from bovine plasma．Biochem Soc Trans，1977，5:255-256．

4 Broze GJ．Proten Z-dependent regulation of coagulation．Blood，2002，99:2606-2608．

5 Kemkes-Matthes B，Matthes KJ，Protein Z．Deficiency:a new cause of bleeding tendency．Thromb Res，1995，79:49-55．

6 Yin ZE，Huang ZF，Cui J，et al．Proyhrombotie phenotype of protein Z deficiency．Proc Natl Acad Sci USA，2000，97:6734-6738．

7 Kemkes-Matthes R，Neesm S，Kuhnel G，et al．Protein Z influences the prothrombotic phenotype in factor V Leiden patients．Throb Res，2002，106:183-185．

8 Quack Loetscher KC，Stiller R，Roos M，et al．Protein Z in pregnancies complicated by intrauterine growth retardation．Thrombosis Research，2007，119:S114．

9 Paidas MJ，Ku DH，Lee MJ，et al．Protein Z，protein S levels are lower in patients with thrombophilia and subsequent pregnancy complications．Thromb Haemost，2005，3:497-501．

10 Erez O，Romero R，Vaisbuch E，et al．Maternal anti-protein Z antibodies in pregnancies complicated by pre-eclampsia，SGA and fetal death．J Matern Fetal Neonatal Med，2009，22:662-671．

11 Bretelle F，Arnoux D，Shojai R，et al．Protein Z in patients with pregnancy complications．Am J Obstet Gynecol，2005，193:1698-1702．

12 Caparevic Z，Kostic N，Celic V，et al．Effects of acute exercise on atherogenic lipids in untreated mild hypertensive patients．Vojnosanit Pregl，2009，66:313-318．