奥沙利铂及重组人血管内皮抑素经肝动脉灌注联合TACE治疗原发性肝癌

颜 鹏，方志勇，向 华

原发性肝癌是第3大危及人类生命的癌症。多数患者就诊时已处于晚期，自然病程一般为6个月，根治性手术比例 <40%，中位生存时间一般为12个月，术后复发也严重影响肝癌患者的预后情况。经肝动脉药物化疗栓塞术（TACE）及经肝动脉药物灌注术（TAI）是目前不可切除性肝癌及术后复发的首选治疗方案［1］。化疗方案一直是研究的焦点。现将我中心2010年6月至2012年6月以奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素为主的化疗方案行TAI联合TACE治疗原发性肝癌或肝癌复发患者情况总结如下。

表1 患者基本情况 n（%）

1 材料与方法

1.1 一般资料

2010年6月至2012年6月在我科接受奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素经肝动脉灌注联合TACE治疗的原发性肝癌或肝癌术后复发患者共43例（74例次），其中男35例，女8例。年龄39~83岁，平均61岁。其中病理组织学诊断24例，组织细胞学诊断11例，临床诊断8例［2］。入选标准：所有患者均具有可测量的病灶，无凝血功能障碍及碘过敏史，无明显心功能障碍，预计生存时间大于3个月。术前外周血WBC≥4.0×109/L，HGB≥8.0 g/L，PLT≥ 70×109/L，肝功能Child-Pugh B级以上，KPS评分 ≥70分，基本情况见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 采用Seldinger技术穿刺右股动脉，引入Yashiro导管至腹腔动脉造影（对比剂注射速率 5 ml/s，时间 15 s，压力 300 mmHg），明确病变部位和供血动脉后，借助0.035英寸超滑导丝进入靶血管，困难者使用Progreat导管进行超选入靶血管，予以阿霉素10~30 mg、超液化碘油3~20 ml乳化剂或（和）明胶海绵微末栓塞治疗。TACE术后置导管于肝固有动脉或肝左、右动脉主干内予以奥沙利铂150~200 mg（75 mg/m2），血管内皮抑素 50~100 mg（根据病灶大小）行药物灌注治疗。

1.2.2 疗效及药物不良反应评价 根据肿瘤血管丰富程度分组，术后观察患者不良反应，并定期行实验室指标及肝脏CT/MRI/DSA评价治疗效果及不良反应。以mRECIST 1.1标准，根据治疗前与首次治疗3个月后病灶情况评价疗效：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（N）、进展（PD），总有效 率（RR）为CR+PR；每次介入治疗前测量肿瘤大小，对比治疗前后变化；检查介入治疗前与治疗后第5天的实验室指标，根据WHO抗癌药物不良反应分度标准评价。

1.3 统计学方法

使用SPSS13.0软件进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

图1 原发性肝癌切除术后复发，TACE灌注血管内皮抑素治疗前后

2 结果

43例患者均至少接受1次TAI联合TACE治疗（图1~3），并根据经DSA显示的肿瘤血管染色情况，分为富血管肿瘤28例，乏血管肿瘤15例。

2.1 临床疗效观察

根据mRECIST1.1标准评价治疗效果，结果表明富血管肿瘤组治疗的总有效率显著高于乏血管肿瘤组患者（85.7%比33.3%，P<0.05），临床随访数据表明多数富血管患者通过TAI联合TACE治疗后疗效达到CR和PR，生存时间6个月以上患者达到57.1%（16/28），对于乏血管患者的治疗中PD患者仅为 26.7%（4/15）（表 2）。

图2 右肝病灶TAI联合TACE治疗前后

表2 奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素灌注治疗疗效

2.2 药物不良反应观察

43例患者共进行74例次奥沙利铂及重组人血管内皮抑素TAI联合TACE治疗，药物不良反应见表3。药物不良反应主要表现在丙氨酸转氨酶升高、白细胞减少及胃肠道反应，其中Ⅲ+Ⅳ度反应主要是丙氨酸转氨酶升高、胃肠道反应及白细胞减少，但通过提前进行镇吐及粒细胞集落刺激因子治疗，患者均可顺利恢复。本研究中肾功能损害、心功能损害的发生率低，可能与治疗前后注意液体治疗及维护心功能治疗有关。而周围神经的不良反应并不常见。

图3 原发性肝癌行左半肝切除术后4年复发，右肝多发肿瘤治疗前后血管造影图

表3 药物不良反应观察

3 讨论

TAI联合TACE是目前不可切除性肝癌及术后复发的首选治疗方案。通过局部栓塞及药物灌注能增加局部药物浓度，有效控制肿瘤生长，同时减少药物的不良反应。但肝癌对传统的化疗药物往往不敏感，在化疗药物及剂量选择上并没有统一标准。目前通过肝动脉进行化疗仍在不断地尝试中，但传统上使用的氟尿嘧啶类药物需要长时间给药，增加给药难度，同时增加了患者的不适症状。随着新型化疗药物的临床使用，TAI也取得了较好的成果［3］。

奥沙利铂是临床上广泛应用的第三代铂类，其在分子结构上已1，2-二氨环已烷集团取代顺铂的氨基，提高了细胞毒作用，减少药物使用量。已有研究表明奥沙利铂对各种实体肿瘤具有广泛抗瘤谱，尤其在消化系统肿瘤治疗有着独特优势。并且，Rathore等［4］进行不同剂量奥沙利铂经肝动脉灌注治疗肝癌的I期临床试验，结果表明150 mg奥沙利铂经肝动脉灌注是安全的。奥沙利铂是一种浓度依赖型抗肿瘤药物［5］，在介入治疗过程中通过靶血管给药，一方面可以显著提高瘤体内药物浓度，另一方面可以显著降低药物不良反应。具有很好的临床应用价值。

根据Folkman关于肿瘤血管生成理论，通过靶向药物抑制肝癌的新生肿瘤血管，可以有效控制肝癌的侵袭转移及复发，控制病情进展。重组人血管内皮抑素是一种特异性的VEGF受体抑制因子，具有强大的抑制新生血管作用，已有的体内及体外实验数据表明重组人血管内皮抑素对于肝癌这种富血管肿瘤具有明确的抑制肿瘤生长及侵袭转移作用［6］。通过介入方法经超选入肿瘤靶血管，行肿瘤血管栓塞后同时行奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素灌注治疗，通过促进肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管新生达到抑制肿瘤生长、侵袭转移及控制复发的目的。

根据奥沙利铂及重组人血管内皮抑素抗肿瘤特性，我们推测奥沙利铂及重组人血管内皮抑素TAI联合TACE可以简化治疗方法，缩短给药时间，减轻患者不适症状，在肝癌治疗方面具有较好的临床应用价值。本研究显示奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素介入治疗肝癌尤其是富血管肿瘤疗效显著，多数富血管肿瘤患者通过联合药物灌注治疗后疗效达到CR和PR，生存时间6个月以上患者达到57.1%（16/28），可以有效提高生存时间。由于给药途径不同于常规外周静脉治疗，并没有发生常见的严重毒副反应，且通过提前干预，反应程度均较轻。总体来说，这是一种安全有效的治疗方案。我们认为，患者较好的临床疗效可能与以下机制有关：①在TACE基础上采用导管内给药方法，可以提高肿瘤内药物浓度，延长药物存留时间，一方面提高药物疗效，另一方面可以减轻药物不良反应；②通过栓塞，减少肿瘤血供，改变肿瘤微环境后，肿瘤促血管生成机制增强，与此同时予以重组人血管内皮抑素，直接阻断肿瘤新生血管，破坏肿瘤信号传导通路，可以显著控制原发病灶进展；③由于肝癌常为多中心起源，并可早期出现肝内转移，通过TAI联合TACE，可能对于存在的子灶及隐匿病灶具有抑制及杀灭作用。

通常认为，肝癌的TACE治疗效果主要取决于靶血管的栓塞效果，本研究也证实对于乏血管肿瘤患者由于栓塞欠佳，总有效率只有33.3%（5/15）。同时我们也显示通过动脉灌注，患者出现PD仅为26.7%（4/15），表明奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素经肝动脉灌注是一种提高乏血管肝癌患者生存时间的有效手段。

目前缺乏关于奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素动脉灌注报道的文献，本研究中奥沙利铂及重组人血管内皮抑素的动脉灌注剂量及周期均参照外周静脉化疗方案使用。根据临床观察，并参照两种药物使用过程中的常规注意事项，动脉灌注奥沙利铂及重组人血管内皮抑素是安全可行的，但远期疗效及配比方案还有待进一步的随访及病例积累。

基于奥沙利铂和重组人血管内皮抑素对于肝癌细胞的抗肿瘤特点，结合临床观察，我们认为奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素经动脉灌注联合TACE治疗肝癌是一种值得深入探讨的综合治疗方案。

［1］Burroughs A，Hochhauser D，Meyer T.Systemic treatment and livertransplantation for hepatocellular carcinoma：two ends of the therapeutic spectrum［J］.Lancet Oncol，2004，5： 409-418．

［2］卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011版）.

［3］高 嵩，朱 旭，杨仁杰，等.TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉化疗治疗中晚期原发性肝癌 ［J］.介入放射学杂志2012，21：377-383.

［4］Rathore R，Safran H，Soares G，et al.Phase I study of hepaticartierial infusion of oxaliplatin in advanced hepatocelluar cancer： a brown university oncology group study ［J］.Am J Clin Oncol，2010，33： 43-46．

［5］刘朝阳，王德昌，赵 俊.奥沙利铂抗肿瘤作用的研究［J］.实用癌症杂志，2000，15：151-153．

［6］向 华，孙 林.加用重组人血管内皮抑素的TACE治疗对肝癌组织VEGF和MVD的影响 ［J］.临床肿瘤学杂志，2012，17：744-748.