文拉法辛缓释片与匹维溴铵治疗无明显情绪障碍腹泻型肠易激综合征的初步研究

文拉法辛缓释片治疗肠易激综合征临床研究协作组

近年来，心理因素可能在肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)的发病中起至关重要作用的观点逐渐得到广泛认可［1，2］，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)不但能改善IBS患者的抑郁、焦虑状态，还具有调节胃肠道动力和感觉的作用［3］，目前对SSRIs可用于治疗伴抑郁或焦虑状态的IBS已基本达成共识，但关于SSRIs治疗无明显情绪障碍IBS的研究相对较少。本临床研究协作组前期开展的随机开放平行对照多中心研究观察了5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)类药物文拉法辛缓释片与匹维溴铵治疗病程1年以上、符合罗马Ⅲ标准的腹泻型IBS(IBS-D)的疗效、安全性及其对抑郁、焦虑状态的影响［4］，376例完成观察者中约6%(23例)经抑郁、焦虑量表评价为无明显抑郁、焦虑状态。本研究将这23例患者作为独立部分进行疗效分析，旨在评价文拉法辛缓释片与匹维溴铵对无明显情绪障碍、长期反复发作IBS-D的治疗作用。

对象与方法

一、研究对象

2010年6月～2011年8月，来自7个医学中心、符合罗马ⅢIBS-D诊断标准、病程≥1年且近3个月有症状的403例患者分层、随机进入对照组和试验组，分别接受单独匹维溴铵和文拉法辛缓释片与匹维溴铵治疗［4］，376例完成观察者中有23例经汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评价为无明显抑郁、焦虑状态，纳入本研究疗效分析。入组患者对研究方案知情同意。

二、方法

1.治疗方案:试验组口服盐酸文拉法辛缓释片(规格:75 mg/片，成都大西南制药股份有限公司产品，国药准字H20070269)75 mg qd和匹维溴铵片(规格:50 mg/片，法国苏威制药产品，注册证号H20110220)50 mg tid，疗程8周。对照组口服匹维溴铵50 mg tid，疗程8周。

2.随访观察:观察时间为8周，于入组时以及服药1、2、4、8周后随访时行腹痛、腹泻症状和焦虑、抑郁状态评价，8周后分析症状疗效和总体疗效。

3.症状评分［4，5］

腹痛评分:腹痛程度分级采用0～10数字强度分级法，0为不痛，10为极度疼痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～10为重度疼痛［6］。腹痛评分为腹痛程度、发作次数、持续时间、疼痛范围评分之和(见表1)。

表1 腹痛评分标准

腹泻评分:①粪便性状分5级，正常成形便、基本成形烂便、不成形糊状便、黏液便和水样便分别计0、2、4、6、8分。②排便频率分 4 级，每日 1 ～2次、3～4次、5～6次、≥7 次分别计0、2、4、6 分。③排便无或有急迫或坠胀感分别计0和1分。④情绪紧张或抑郁恼怒时无或有腹泻加重分别计0和2分。腹泻评分为上述各项评分之和。

症状总评分为腹痛评分与腹泻评分之和。

4.抑郁、焦虑量表评定:①HAMD:无抑郁，＜7分;轻度抑郁，7～17分;中度抑郁，18～24分;重度抑郁，＞24分。②HAMA:无焦虑，＜7分;可能焦虑，7～13分;轻度焦虑，14～21分;中度焦虑，22～29分;重度焦虑，＞29分。

5.疗效判定标准:症状疗效和总体疗效判定标准见表2。总有效率=［(缓解例数+有效例数)/总例数］×100%。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

23例无明显情绪障碍的IBS-D患者中，对照组7例，其中男2例，女5例，年龄36～49岁，平均(40.08±4.27)岁，病程 1.2 ～5 年，平均(1.13 ±0.15)年;试验组16例，其中男12例，女4例，年龄30～52岁，平均(38.74±4.79)岁，病程1.4～6 年，平均(1.25 ±0.30)年。两组间性别构成(χ2=4.407，P=0.066)、年龄(t=1.343，P=0.193)、病程(t= －1.028，P=0.314)差异均无统计学意义。

二、腹痛评分

对照组与试验组入组时腹痛评分无明显差异，服药1、2、4、8周后，两组间腹痛评分差异均有统计学意义，以4周后为著(见表3)。

三、腹泻评分

对照组与试验组入组时腹泻评分无明显差异，服药1、2、4、8周后，两组间腹泻评分差异均有统计学意义(见表4)。

四、症状总评分

对照组与试验组入组时症状总评分无明显差异，服药1、2、4、8周后，两组间症状总评分差异均有统计学意义(见表5)。

五、HAMD评分

对照组与试验组入组时以及服药1、2周后HAMD评分无明显差异，服药4、8周后，两组间HAMD评分差异有统计学意义，以8周后为著(见表6)。

六、HAMA评分

对照组与试验组入组时以及服药1、2周后HAMA评分无明显差异，服药4、8周后，两组间HAMA评分差异有统计学意义，以8周后为著(见表7)。

表2 症状疗效和总体疗效判定标准

表3 对照组与试验组腹痛评分比较()

表3 对照组与试验组腹痛评分比较()

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表4 对照组与试验组腹泻评分比较()

表4 对照组与试验组腹泻评分比较()

表5 对照组与试验组症状总评分比较()

表5 对照组与试验组症状总评分比较()

表6 对照组与试验组HAMD评分比较()

表6 对照组与试验组HAMD评分比较()

表7 对照组与试验组HAMA评分比较()

表7 对照组与试验组HAMA评分比较()

七、症状疗效和总体疗效

服药8周后，对照组和试验组腹痛症状减轻的总有效率分别为14.3%(1/7)和81.2%(13/16)(χ2=9.168，P=0.005)，腹泻症状减轻的总有效率分别为 28.6%(2/7)和 87.5%(14/16)(χ2=7.987，P=0.011)，总体症状改善的总有效率分别为28.6%(2/7)和 87.5%(14/16)(χ2=7.987，P=0.011)，组间差异均有统计学意义。

讨 论

随着病程的迁延，部分长期反复发作的IBS患者可伴有抑郁和(或)焦虑状态，这是一种介于正常人与精神疾病之间的中间状态［2］，其中一些患者虽经抑郁、焦虑量表评价为无明显情绪障碍，但量表中的某些因子如睡眠障碍、疑病、胃肠道症状、紧张、植物神经系统症状等仍存在轻微异常(分值未达异常临界点)。本研究对具有抗抑郁、抗焦虑作用的SNRI类药物文拉法辛缓释片对这部分患者IBS核心症状和不良情绪因子的影响进行了探讨。

根据神经胃肠病学理论，肠神经系统、肠色素细胞、肥大细胞、嗜铬细胞中存在的大量5-羟色胺(5-HT)介质与IBS-D的核心症状有关［7］。最近有研究［8］发现结肠黏膜5-HT转运体表达增高与便秘型IBS(IBS-C)有关，表达降低则与IBS-D以及躯体化、抑郁、焦虑、敌对等负面情绪有关，提示干预肠道5-HT水平可能改善IBS患者的躯体和心理症状。同时，功能性胃肠病(FGIDs)罗马Ⅲ的核心内容认为SSRIs不但能改善IBS患者的抑郁、焦虑状态，还具有调节胃肠道动力和感觉的作用［3］。氟哌噻吨美利曲辛是氟哌噻吨和美利曲辛组成的合剂，主要作用为促进多巴胺合成、释放以及抑制去甲肾上腺素和5-HT再摄取。临床研究［9］显示该药治疗8周可显著改善不伴抑郁、焦虑状态的功能性消化不良患者的总体症状和生活质量，提示该药的治疗作用并不依赖于其抗抑郁和抗焦虑作用，而可能是直接作用于胃肠道5-HT或5-HT转运体，从而改善FGIDs的核心症状。然而亦有临床研究［10］发现SSRI类药物西酞普兰治疗8周对不伴抑郁状态IBS患者的治疗作用并不优于安慰剂，表明不同SSRI类药物对FGIDs的治疗作用不尽相同，治疗机制亦存在差异。

本组资料显示，无明显情绪障碍、长期反复发作的IBS-D患者使用文拉法辛缓释片与匹维溴铵治疗1周后起，腹痛、腹泻评分和症状总评分显著低于单独使用匹维溴铵的对照组患者;治疗4周后起，HAMD、HAMA评分亦显著低于对照组;治疗8周后，腹痛，腹泻症状减轻和总体症状改善的总有效率均显著高于对照组。上述结果表明文拉法辛缓释片与匹维溴铵联合使用有助于改善无明显情绪障碍IBS-D患者的核心症状，同时对患者的不良情绪因子亦有改善作用，总体疗效优于单独使用匹维溴铵。匹维溴铵作为一种钙拮抗剂，对结肠平滑肌具有高度选择性作用，可阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除结肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力，从而改善IBS症状。匹维溴铵与文拉法辛缓释片联合使用，两者改善IBS核心症状的作用有可能叠加。

综上所述，对于无明显情绪障碍的IBS-D患者，文拉法辛缓释片与匹维溴铵可改善其IBS核心症状和不良情绪因子，疗效明显优于单用匹维溴铵。然而本研究纳入疗效分析的病例数较少，结果可能存在偏倚，同时SSRI类药物治疗IBS的具体机制尚未完全阐明，需分别开展大样本临床试验和相应基础研究作进一步探讨。

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2 Levy RL，Olden KW，Naliboff BD，et al.Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders［J］.Gastroenterology，2006，130(5):1447-1458.

3 Camilleri M，Bueno L，de Ponti F，et al.Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders［J］. Gastroenterology， 2006， 130 (5):1421-1434.

4 文拉法辛缓释片治疗肠易激综合征临床研究协作组.文拉法辛缓释片加匹维溴铵治疗腹泻型肠易激综合征的多中心随机对照研究［J］.中华消化杂志，2013，33(5):307-311.

5 钟英强，许哲，张世能，等.联用文拉法辛与匹维溴铵治疗伴抑郁状态的腹泻型肠易激综合征的对照研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2007，33(7):435-437.

6 Clouse RE，Mayer EA，Aziz Q，et al.Functional abdominal pain syndrome［J］.Gastroenterology，2006，130(5):1492-1497.

7 Grundy D，Al-Chaer ED，Aziz Q，et al.Fundamentals of neurogastroenterology:basic science［J］.Gastroenterology，2006，130(5):1391-1411.

8 常颖，王玉明，王邦茂.5-羟色胺转运体表达与肠易激综合征躯体及心理症状的相关性［J］.中华消化杂志，2012，32(5):307-311.

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