嗜酸乳杆菌联合四联疗法根除幽门螺杆菌的补救治疗

刘响宇 戴建军 平 珣 钱建清 王卫军 徐晓丹

苏州大学附属常熟市第一人民医院消化内科(215500)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)系革兰阴性、微需氧细菌，主要定植于胃黏膜，可引起慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病，根除Hp是防治此类疾病的重要措施［1］。随着多种抗菌药物在根除Hp治疗中的广泛应用，Hp耐药率不断上升，根除率逐年下降。嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidopilus，LA)是人体正常菌群的重要成员，广泛定植于胃肠道。王锦鸿等［2］的研究发现，LA上清液对Hp具有抑制作用，提示应用LA进行微生态治疗可成为抑制Hp感染的新途径。本研究通过对三联疗法根除Hp失败的患者给予LA联合质子泵抑制剂+铋剂+克拉霉素+替硝唑四联疗法，旨在评估LA联合四联疗法对根除Hp补救治疗的有效性和安全性。

对象与方法

一、研究对象

纳入2002年3月～2008年3月于苏州大学附属常熟市第一人民医院消化内科门诊诊断为消化性溃疡或慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂并接受标准三联7 d疗法根除Hp失败的患者。入选标准:①年龄18～75岁;②无心、肺、肝、肾疾病，无糖尿病史，无消化道以及其他系统肿瘤;③治疗前3个月未服用过抗菌药物，治疗前两周未服用过质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、铋剂;④非妊娠、哺乳期;⑤无对试验方案中的任何一种药物过敏。本研究方案经苏州大学附属常熟市第一人民医院伦理委员会批准通过，入选患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

入选患者随机进入实验组和对照组，实验组前7 d口服埃索美拉唑(阿斯利康制药有限公司)20 mg bid+复方铝酸铋(辽宁奥达制药有限公司)1.3 g tid+克拉霉素(四川旺林堂药业有限公司)250 mg bid+替硝唑(山东罗欣药业股份有限公司)1.0 g bid+复方嗜酸乳杆菌片(通化金马药业集团股份有限公司)1.0 g tid，后3个月口服复方嗜酸乳杆菌片1.0 g tid。对照组前7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+复方铝酸铋1.3 g tid+克拉霉素250 mg bid+替硝唑1.0 g bid+维生素C片［阿特维斯(佛山)制药有限公司］0.1 g tid，后3个月口服维生素C片0.1 g tid。

三、疗效评价

治疗期间对所有患者进行随访，记录患者不良反应发生情况。两组患者在治疗结束后4周行14C-尿素呼气试验，结果阴性判断为根除成功，阳性为根除失败。试验结果阴性的患者在治疗结束后第3、6、9、12个月复查14C-尿素呼气试验，结果阳性者判断为复发。

四、统计学分析

结 果

一、一般情况

共计584例患者入选，实验组276例，其中男178例，女98例，平均年龄(56.3±7.9)岁;对照组308例，其中男201例，女107例，平均年龄(55.4±9.3)岁。两组患者的性别、年龄相比差异无统计学意义。

二、治疗效果

实验组276例患者中，17例未能完成试验方案，其中8例因不良反应，2例药物过敏，4例无明确原因退出，3例失访，实际完成方案者259例;对照组308例患者中，41例未能完成试验方案，其中29例因不良反应，1例药物过敏，3例无明确原因退出，8例失访，实际完成方案者267例。实验组和对照组分别有234例和189例患者成功根除Hp，两组ITT根除率分别为84.8%和61.4%，PP根除率分别为90.3%和70.8%，实验组ITT和PP根除率均显著高于对照组(P＜0.05)。

三、不良反应

本组患者的不良反应主要包括腹泻、便秘、腹部不适、恶心、纳差等。实验组和对照组分别有29例和70例患者发生不良反应，发生率分别为10.5%和22.7%，实验组不良反应发生率较对照组显著降低(P＜0.05)。两组患者均未发生严重不良反应。

四、随访

两组患者治疗结束后第3、6、9、12个月复查14C-尿素呼气试验以及试验结果阳性例数见表1。实验组和对照组Hp累积阴性率分别为 98.8% ±0.8%和96.7% ±1.5%，实验组Hp累积阴性率较对照组显著升高(P＜0.05)(见图1)。实验组和对照组Hp复发风险分别为0.007% ±0.001%和0.501% ±0.013%，实验组Hp复发风险较对照组显著降低(P ＜0.05)(见图2)。

表1 两组各时间段内Hp复发率%(复发人数/复查人数，n/N)

图1 两组患者Hp累积阴性率

图2 两组患者Hp复发风险

讨 论

Hp感染人群在我国分布广泛，人群血清学检测Hp感染率为58.07%，总体水平高于发达国家［3］。Hp感染与消化性溃疡、慢性胃炎等消化道疾病，尤其与胃癌的发生密切相关，国际癌症研究中心于1994年将 Hp列为Ⅰ类致癌因子［4］。LA活菌制剂目前已广泛用于治疗肠道菌群失调引起的肠道功能紊乱性疾病。国内外多项研究［2，5］表明，LA对Hp生长繁殖具有抑制作用，并可减弱Hp对胃黏膜的黏附能力。LA抑制Hp的机制可能为:①分泌乳酸等抑菌物质抑制Hp生长繁殖;②黏附、定植于胃肠黏膜形成生物屏障;③营养竞争、促进宿主免疫功能［2］。本研究通过随机、对照研究评价LA联合四联疗法对根除Hp补救治疗的有效性和安全性，结果显示实验组ITT和PP根除率均显著高于对照组，且实验组不良反应发生率较对照组显著下降。与Zou等［6］的Meta分析结果比较，本研究中两组患者的Hp根除率较高，不良反应发生率较低，此可能与纳入研究对象的种族和耐受性差异有关。

Hp复发原因包括原菌株未被彻底杀灭而再燃和新菌株重感染。研究显示，Hp根除治疗后的早期复发多为再燃，后期复发多为重感染［7］。Hp存在螺旋野生形和球形变异形两种形态，在抑酸剂、抗菌药物等不利于Hp生长繁殖的环境中，螺旋形Hp可转变为球形Hp。球形Hp在胃中潜伏是Hp感染复发的重要原因之一［8］。吴小茜等［9］的研究发现，LA可有效阻断抗菌药物诱发的球形Hp定植于胃黏膜。本研究对Hp根除成功的患者进行为期1年的随访，结果发现实验组患者根除后Hp累积阴性率较对照组显著升高，Hp复发风险较对照组显著降低，提示LA可提高Hp补救治疗的疗效以及控制短期复发。

综上所述，LA联合四联疗法在根除Hp、减轻抗菌药物不良反应以及控制短期复发方面具备良好的疗效。对于一线方案根除Hp失败的患者，补救治疗加用LA可进一步提高Hp根除率。

1 Zullo A，De Francesco V，Manes G，et al.Second-line and rescue therapiesforHelicobacterpylorieradication in clinical practice［J］.J Gastrointestin Liver Dis，2010，19(2):131-134.

2 王锦鸿，王江滨，李岩，等.人嗜酸乳杆菌拮抗幽门螺杆菌及其对模拟胃肠道环境抗性的体外研究［J］.中华微生物和免疫学杂志，2007，27(7):633.

3 王凯娟，王润田.中国幽门螺杆菌感染流行病学Meta分析［J］.中华流行病学杂志，2003，6(6):443-446.

4 姚永莉，张万岱.幽门螺杆菌与胃癌的关系［J］.世界华人消化杂志，2001，9(9):1045-1049.

5 Coconnier MH，Liévin V，Bernet-Camard MF，et al.Antibacterial effect of the adhering human Lactobacillus acidophilus strain LB［J］.Antimicrob Agents Chemother，1997，41(5):1046-1052.

6 Zou J，Dong J，Yu X.Meta-analysis:Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication［J］.Helicobacter，2009，14(5):97-107.

7 王春江，陈科全，刘思德.幽门螺杆菌根除后再感染情况5年随访调查［J］.中华消化内镜杂志，2009，3(2):19-21.

8 Axon AT，Moayyedi P.Eradication of Helicobacter pylori:omeprazole in combination with antibiotics［J］.Scand J Gastroenterol Suppl，1996，215:82-89.

9 吴小茜，余菲菲，李能，等.嗜酸乳杆菌对螺旋形和球形幽门螺杆菌黏附拮抗作用的研究［J］.福建医科大学学报，2009，43(5):369-372.