两种中药透皮促进剂联合促透的研究

贵州省食品药品检验所（550004）陈万里

贵州省疾病预防控制中心（550004）王坤

印度尼西亚南洋永丰药厂（61174）刘健

近年来，世界透皮制剂的销售额正以每年15%～20%的速度迅速增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在先进的促透技术的协助下，也大大提高了渗透效果，从而使大分子药物通过外用进入体循环成为可能。目前，经皮给药系统（transdermal delivery systems，TDS）即指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂被确定为一种极有前途的剂型，其研究已成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一[1][2][3][4][5][6]。但由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿过皮肤的通透率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度[1]。透皮吸收促进剂（penetration enhancers，PE）的应用，为TDS的研究与应用带来了契机。PE已成为增加药物透皮吸收的首选方法，是许多药物TDS研究中的重要环节。近年来，化学PE的应用和透皮机制研究已经比较成熟，但由于从人体安全角度出发，最终确认仅有包括月桂氮革酮（Azone）和二甲亚砜等少数几种化合物可作为TDD的药物促透剂，其他化合物虽有良好的促透作用，但因毒副作用问题而未被大多数药剂学家采用[4]。因此，研究新的促透剂已在世界药学界成为热点。中国传统膏药配方的一些既有治疗效果，又有透皮促进作用的中药，受到国外不少药物研究机构的重视[7]。显然从这类中药中筛选优良透皮促进剂比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验更节省时间，更迅速产生效益。此外，中国传统膏药配方经过几百上千年数亿人的使用，其毒副作用小的安全性特点，也使中药透皮促进剂更容易被世界更多的药物学专家推荐和使用[7][8]。

附图1 皮肤减量法测定薄丁PE对膏药中乌头碱释放量的促进

附图2 皮肤减量法测定薄氮PE对膏药中乌头碱释放量的促进

目前，国内外报道已开发、应用中的中药促渗剂包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油、肉桂、甘草皂苷、冰片、丁香挥发油、小豆蔻丙酮提取物、川芎提取物、胆及分离物、樟脑、桉叶油、当归挥发油等。在中药促进剂中，薄荷醇是目前研究较多的一类物质。薄荷醇为中药薄荷蒸馏提取的单萜类物质。可对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等10多种药物有良好的促渗作用。Kunta等研究了不同浓度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和d-柠檬烯对心得安的促渗作用，随浓度的升高，四者都不同程度缩短了滞后时间，其中薄荷醇对心得安的促渗效果最好。王晖等用体外透皮实验比较了薄荷醇和氮酮单独使用以及合用时对水杨酸的透皮影响。结果提示，单用时薄荷醇对水杨酸的促透作用比氮酮强，二者合用时促运作用并不比单独使用强，甚至可降低促透效果。王晖等还用相似的方法研究了薄荷醇和冰片对双氧灭痛的经皮透过作用，并将二者与氮酮的保透作用进行比较。结果表明：薄荷酸、冰片对双氯灭痛的透过量有显著的促渗作用，但与氮酮相比促渗作用较弱，而时滞较短。因此，薄荷醇和冰片可望作为PE在某些药物的TDS中应用。许卫铭等通过薄荷醇和氮酮对甲硝唑进行透皮作用比较，发现含2%薄荷醇和2%氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤（P＜0.01），两者的透过率无显著差异（P＞0.05），但薄荷醇价格比氮酮低廉，且薄荷醇为纯中药提取物，安全性大，外用时还有凉爽感，因此用它作为外用制剂的助渗剂是很有价值的。王晖等以双氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物，研究了薄荷醇对亲水性和亲脂性化合物透皮吸收的影响，发现薄荷醇对亲水性和亲脂性化合物的透皮吸收均有显著的促进作用，对后者的作用更强；两者均可使贮库效应的时滞明显延长。此外，还有报道薄荷油对达克罗宁有透皮吸收作用；薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促透作用。因此，薄荷醇可作为PE被列为实际工作中的首选。

此外，在实际研发外用制剂中，笔者发现多种PE的联合应用，多数可以达到单一促进剂无法达到的效果，特别是一些中药PE的联合应用比中药PE与化学PE的联合应用效果更好。由于中药PE的安全性和疗效性，使笔者对中药PE的联合应用超过化学PE格外关注和重视。经过对多种常用中药PE的多次实验对比，发现薄荷醇＋丁香挥发油（以下简称薄丁PE）按一定的比例配比促药透皮效果是较好的。以下是部分该薄丁PE与常用的PE组合中药PE薄荷醇＋化学PE氮酮用人体正常皮肤减量法对比，对印度尼西亚南洋永丰药厂的血竭王活络止痛膏药中乌头碱促透研究的数据。现将薄丁PE与薄氮PE对促进膏药中乌头碱释放的对比实验介绍如下。

附表 皮肤减量法测定薄丁PE、薄氮PE对膏药中乌头碱释放量的促进对比

1 仪器

薄层扫描仪（岛津CS-920）；喷雾器（岛津unitSPU-1）；定量毛细管（美国科学技术公司）。

2 试剂

氯仿、无水乙醇、苯、乙酸乙酯、二乙胺等试剂均为分析纯；乌头碱对照品德国F.Merck公司；血竭王活络止痛膏药A（加入占总膏药量的1%的薄荷醇、1%的丁香挥发油），血竭王活络止痛膏药B（加入占总膏药量的1%的薄荷醇、1%的氮酮），印度尼西亚南洋永丰药厂实验室样品；硅胶G（青岛海洋化工厂）。

3 人体正常皮肤释药量测定

于健康受试者（印尼爪哇族）的左、右臂内侧的正常皮肤上分别敷贴面积为6cm×9cm的血竭王膏药A、B，并分别于2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、36h、48h、60h、72h、120h撕下，洗脱膏层，萃取总生物碱，薄层层析分离乌头碱，薄层扫描法测定乌头碱含量，同法平行3次，取其平均值，即得累积释放药量。用皮肤减量法测定薄丁PE、薄氮PE对膏药中乌头碱释放量的促进对比（由于其他实验已证明薄丁PE、薄氮PE对膏药中乌头碱释放量均有良好的促进，故未设空白对照组），见附表、附图1和2。

4 讨论

通过对上述实验数据的分析发现，在10h内加薄丁PE比加常用的薄氮PE有显著的差异性，在10h内加薄氮PE膏药中乌头碱的释放量仅仅是加薄丁PE的60%。此外，由于丁香的止痛、温里、散寒的作用，使笔者非常看好薄丁PE在治疗风湿疼痛类外用制剂的使用，薄丁PE有望成为一类很有前途的中药联合促渗剂。

目前，PE的联合促透作用研究主要集中在中药PE＋化学PE、化学PE＋化学PE的联合促渗作用方面，而有关中药PE＋中药PE的联合促渗作用报道很少。这可能是因为中药PE本身的复方性、成分复杂，为中药PE的定性研究带来一定的困难，但是这并不影响国内外厂家对几种中药PE联合应用的使用，在许多药厂的外用制剂成分表中多写有薄荷脑、丁香等成分，说明中药联合PE应用已经被广泛使用多年，只是没有把薄荷醇＋丁香挥发油单独作为PE联合透皮促进剂来研究而已。笔者在这方面做了一些研究，但由于水平问题、贴剂基质配方的不同、贴剂药物配方的不同、丁香挥发油的不同、人种的不同等原因，必然会导致数据有些偏差，但薄丁PE对药物的透皮促进的高效性是不容置疑的。希望国内外同仁能够关注薄丁PE类的透皮促进剂，进行更加深入的研究，使生产的外用制剂更高效、更安全，造福于更多的患者。