L-薄荷醇生产现状及市场分析

章雨龙

（安徽省化工设计院，安徽 合肥 230009）

薄荷醇俗名薄荷脑，学名5-甲基-2-异丙基-环己醇，化学式C10H20O，是薄荷和欧薄荷精油中的主要成分，以游离和酯的状态存在。从分子结构可以发现，薄荷醇含有3个手性中心，因而具有8种异构体（图1）。目前已探明，8种异构体中，除了消旋薄荷醇具有清凉作用，其他的异构体不具有清凉作用。左旋薄荷醇由于其含有薄荷香气和清凉效果，因而被大量用于香烟、化妆品、牙膏、口香糖、甜食和药物涂擦剂中。

L-薄荷醇外观呈白色晶体，具有清凉的薄荷香气，微溶于水，易溶于醇、氯仿、醚、冰醋酸等。目前天然薄荷醇主要来源于印度和巴西，其薄荷油年产量在2000～3000t。

图1　薄荷醇的8个异构体

1　L-薄荷醇的生产方法

当前，L-薄荷醇主要从植物中提取，由于原料受自然环境、产量等因素的影响，因此天然薄荷醇的产量十分不稳定，人工合成就成了人们的第二选择。目前已经报道的L-薄荷醇合成路线有以下几种方法：

1.1　由月桂烯合成L-薄荷醇

月桂烯又名香叶烯，是一种无色或淡黄色油状液体，分子内含有两个共轭双键，是香料产业所需的重要原料和中间体。月桂烯主要存在于月桂油、马鞭草油、忽布油等精油中，我国吉林的黄柏油含月桂烯高达80%，但由于其在天然精油中含量较少，目前所使用的月桂烯主要通过有机合成制得，即以β-蒎烯为原料，采用热分解法，通过β-蒎烯的裂解制备月桂烯[1]。

以获得的月桂烯为原料，通过与二乙基胺基锂反应得到 N，N-二乙基香叶基胺；然后在[Rh（S）-binap]+配位体催化剂的作用下，进行不对称氢转移反应，得到香茅醛烯胺，对映体过量百分数（ee%）为96%～99%；将生成的烯胺在酸性条件下水解，得到（R）-香茅醛，收率约为96%～99%；然后再将（R）-香茅醛在ZnBr2的催化作用下转化为L-异胡薄荷醇，最后在镍催化剂的作用下通过加氢反应还原得到L-薄荷醇[2]（图2）。由于采用具有光学活性的底物进行反应，因此反应得到的产品也有光学活性，不用再考虑产物异构体混合物分离。

1.2　由百里香酚合成L-薄荷醇

百里香酚具有百里草或麝香草的特殊香气，是制备薄荷脑（薄荷醇）的一种重要原料，一般呈白色或淡黄色晶体粉末，其杀菌作用比苯酚强，且毒性低，因而具有药用价值，可用于口腔卫生品中；它还具有抗真菌和寄生虫功能，可用来处理伤口，储存解剖标本等；由于它具有酚类气味，也常用于驱虫剂。

图2　由月桂烯为原料合成R-香茅醛进而合成L-薄荷醇

百里香酚的天然品主要存在于百里香油、牛至油、丁香罗勒油等植物精油中，通常可由百里香油分离得到。由于资源有限，且受时间、气候等各种自然因素的影响，使得天然提取百里香酚的成本很高，目前工业上所使用的百里香酚主要是通过合成的方法制得[3]。

2004年，Shanmugapriya[4]报道了在300℃条件下，以AL-MCM-41（Si/Al=55和 104）作催化剂，间甲酚与乙酸异丙酯反应制备百里香酚，间甲酚的转化率约为80.9%，百里香酚的选择性为83.7%。2005年，Amandi[5]采用路易斯酸γ-Al2O3为催化剂，以异丙醇为烷基化试剂对间甲苯酚合成百里酚进行研究。结果发现，反应收率达到72%，对百里酚的选择性达92.2%。这是目前为止，在已报道的百里香酚合成路线中反应收率最好，选择性最高的一种，也是当前工业生产百里香酚的主要路线。

之后百里香酚在一种含锰铜的钴的催化剂作用下催化加氢，氢化苯环，得到4对手性异构体的薄荷醇混合物，其中D，L-薄荷醇的混合物约占产品的59%，其他立体异构体为41%。然后通过精馏将薄荷醇混合物与其他立体异构体分离，再将分离后的薄荷醇与苯甲酸进行酯化反应，通过诱导结晶法，在一定的温度下，利用光学纯的L-薄荷醇或D-薄荷醇的苯甲酸酯结晶对混合液诱导结晶，选择性地析出高纯度的L-薄荷醇苯甲酸酯或D-薄荷醇苯甲酸酯，最后将拆分得到的L-薄荷醇苯甲酸酯在碱性条件下水解，水解后所得产物即为左旋薄荷醇（见图3）。

图3　由百里香酚合成L-薄荷醇

1.3　由L-薄荷酮合成L-薄荷醇

薄荷酮是一种具有特殊香气近无色澄清的液体。在天然薄荷油中，L-薄荷酮的含量约为30%。从分子结构上看，L-薄荷酮与L-薄荷醇的分子结构相近。早期人们通过以L-薄荷酮为原料，在无水乙醚或无水乙醇的条件下，以钯、镍及铂等为催化剂，或者是通过金属钠的液氨溶液，还原L-薄荷酮得到L-薄荷醇。

1996年，Ravichandran等[6]使用硼氢化钠和β-环糊精还原左旋薄荷酮，L-薄荷醇的产量约为81.7%。2000 年，Langer、Rinhard 等[7]以贵金属为催化剂，利用薄荷酮，通过不对称合成反应制得L-薄荷醇。2004年Hedin-Dahlstoem报道[8]了利用聚合物负载的LiAlH4做催化剂，通过对薄荷酮进行不对称合成，得到L-薄荷醇，结果表明，得到ee值达到100%。2006年Ravichandran[9]研究发现，以β-环糊精和镍为催化剂，通过加氢反应制备L-薄荷醇，其产率约为83%。

目前已知工业上应用较多的方法是在液氨中，通过金属钠还原L-薄荷酮制备L-薄荷醇，L-薄荷醇的产率为98.6%[10]。

1.4　其他原料合成L-薄荷醇

除了上述三种合成路线外，还有其他一些关于L-薄荷醇的合成路线相继被研究报道，如由水芹烯合成L-薄荷醇，由胡薄荷酮合成L-薄荷醇，由D-柠檬烯等合成L-薄荷醇[11]，这些合成路线由于成本高或工艺不成熟，目前尚没有工业化。

2　L-薄荷醇的生产情况

L-薄荷醇是目前世界上销量最大的香料单体之一，全世界的薄荷醇消耗量每年约4万吨。L-薄荷醇目前主要于植物中提取，其产量占全球总产量的70%左右，剩下的30%是通过有机合成制备而得。当前国际上通过合成制备L-薄荷醇的企业主要是日本Takasago（高砂）和德国Symrise（德之馨）。

Takasago（高砂）公司采用的合成路线主要是第一种以及以月桂烯为原料，制备L-薄荷醇。Takasago（高砂）最早以ZnBr2为催化剂，以D-香茅醛为原料合成L-薄荷醇，但该法的缺点是步骤过多，反应过于复杂。二十世纪80年代Takasago（高砂）公司开发出以月桂烯为原料，利用Noyori（诺贝尔奖得主）发明的手性催化剂[Rh（S）-binap]+，使烯丙胺不对称异构化，然后通过不对称合成技术制备L-薄荷醇。该法的优点是工艺简单，并且可直接获得L-薄荷醇，但催化剂昂贵，且月桂烯需要大量的二乙基胺基锂做催化剂进行胺化；D-香茅醛闭环异构化为L－胡异薄荷醇是采用路易斯酸ZnBr2，因此该法易造成环境污染。

Symrise（德之馨）公司是目前世界上最大的供应外消旋薄荷醇和液态薄荷醇的企业，是全球最大的合成薄荷醇供应商，其合成L-薄荷醇的路线主要是第二种路线即采用百里香酚为原料合成L-薄荷醇，并应用到日化、医药等领域。该方法的特点是反应步骤较少，污染相对较小，但后处理复杂，特别是拆分困难。为简化生产路线特别是拆分工艺，Symrise公司于2002年发明了脂肪酶拆分技术，例如用从假丝酵母中提取的脂肪酶进行拆分，得到的左旋薄荷醇ee%值可近100%，但成本过高，未实现工业化。此外就拆分薄荷醇的异构体还有许多相关报道，但都由于种种原因均未实现工业化。

除了Takasago（高砂）和Symrise（德之馨）之外，还有一些印度企业以富含L-薄荷酮的亚洲薄荷油为原料，通过分离制备薄荷酮，以第三种合成路线的方式合成薄荷醇。

3　市场分析

L-薄荷醇主要用于医药、食品添加剂与香料领域。近年来，随着经济的发展，人们对生活的质量要求不断提高，对食品和医药保健品的品质要求也越来越高，国内市场对薄荷醇的需要日益增长。据中国薄荷业协会介绍，2006年以后，国内薄荷业开始快速发展，连续10年的市场供给增长率在100%以上，但是依然无法满足国内的市场需求。2007年中国薄荷脑的进口量是上一年的两倍，由3738吨上涨到7247吨。2009年国内薄荷市场规模达到100亿元。据中国海关总署统计，2015年，中国薄荷醇进口量达到1.12万吨，2016年仅上半年1～7月，进口薄荷醇0.68万吨。目前，国内产量大、技术先进的合成薄荷醇企业几乎没有，国内合成薄荷醇均进口自国外公司（见表1）。因此，国内合成薄荷醇产业拥有巨大市场，同时，国内现已无大规模天然薄荷的种植基地，因此合成薄荷醇技术的研发就显得更加重要。

4　结论

薄荷醇作为世界上用量最大的香料之一，其年消耗量超过40000吨。随着经济的增长以及人们对食品和药物品质的要求越来越高，可以预见，若干年内，我国食品添加剂对L-薄荷醇的需求将处于一个快速增长的阶段，且这种趋势短时间内不会消失，且还会持续加大，因此L-薄荷醇的生产和市场将会有更大的发展空间，其前景看好。

表1　2009～2013年中国薄荷醇进出口数据统计

[1]程时远.羟基封端聚月桂烯的制备及测试 [J].高分子材料科学与工程，1988（4）：53-59.

[2]Noyori R.Asymmetric Catalysis：Science and Opportunities[J].Adv.Synth.Catal.，2003，345（1）：15-32.

[3]仇昆伦，毛海舫，欧文华，等.百里香酚的研究进展[J].香精香料化妆品，2008（2）：28-32.

[4]Shanmugapriya K，Palanichamy M,Murugesan V.A Novel Route to ProduceThymolbyVaporPhaseReaction ofM-cresol with Isopropyl Acetate over Al-MCM-41 Molecular Sieves[J].J.catal，2004，224（2）：347-357.

[5]Amandi R，Hyde J R，Ross S K，et al.Continuous Reactions in Supercritical Fluids：a Cleaner，More Selective Synthesis of Thymol in Supercritical CO2[J].Green Chemistry，2005（7）：288-293.

[6]Ravichandran R.，Divakar S. β-cyclodextrin and Its Derivatives Directed Axial Attack ofHydiride Ion in the Reduction of（R）-（+）Pulegone and （2S，5R）-（-）Menthone[J].Journal ofMolecular Catalysis A：Chemical，1996，109（3）：201-208.

[7]Langer R，Petruck GM[J].Ger.Offen，2000（5）：67-69.

[8]Hedin D J，Shoravi S，Wikman S，et al[J].Tetrahedron：Asymmetry，2004，15（15）：2431-2436.

[9]Ravichandran R.Stereoselective Hydrogenation of （2S，5R）-（-）Menthone in Presence of β-cyclodextrin[J].Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，2006，256（1-2）：216-218.

[10]陈旭敏，黄山，陆涛，等.左旋薄荷醇的合成现状及进展[J].有机化学，2009，29（6）：884-890.

[11]郑昌戈，刘煊业，俞晓蔚，等.L-薄荷醇的合成研究进展[J].化工进展，2011，10（30）：2276-2281.□