质子泵抑制剂联合依托必利对胃食管反流病的疗效评价

马晓光，高保华，吴方雄，单 婕，张 婷，牛春燕，罗金燕

1.西安财经学院校医院内科，陕西 西安 710100;2.西安医学院附属医院;3.西安交通大学医学院第二附属医院

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的发病机制涉及防御机制削弱和食管酸清除能力下降，主要表现为下食管括约肌压力(LESP)降低、一过性下食管括约肌松弛(tLESR)过度等，由此引起胃内容物(胃酸、胆汁、消化酶等)过多、过频反流入食管，导致食管黏膜损伤。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是对GERD最有效的内科抑酸治疗措施，这已得到了循证医学的证实[1-2]。目前大多数对GERD的治疗关注点集中在食管酸暴，然而，有一部分患者即使使用标准剂量的PPI，其症状仍不能获得完全缓解，原因可能有:GERD 3个亚型发病机制不完全相同、对PPI不完全应答等，另外还有一个很重要的原因则可能是未能将治疗靶向集中于除食管酸暴以外的GERD发病机制，如LESP下降及tLESR等[3]，亚太共识和中国共识均推荐促动力剂作为抑酸药物治疗GERD的辅助用药，但目前国内相关研究尚少，且观点尚未统一。我们的前期研究表明，PPI联合促动力剂维持治疗可使 GERD患者受益[4]，但未进行与PPI单药治疗的疗效对比，为评价该联合治疗方案对GERD的疗效，我们设计了此次随机、对照研究，并与PPI单药治疗进行比较，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料 2011年7月－2012年6月在西安医学院附属医院确诊的GERD患者，排除严重心、肝、肾、肺等器官功能损害以及消化性溃疡、胃癌等器质性疾病后，共入组93例患者，按两种治疗方案分为两组:PPI联合ITO治疗组及PPI单药治疗组。PPI联合ITO治疗组51例，男20例，女31例，平均年龄(45.0±12.2)岁，其中糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)16例，非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)21例，Barrett食管(BE)14例;PPI单药治疗组42例，男15例，女27例，平均年龄(44.0±11.6)岁，其中EE 患者14例，NERD患者16例，BE患者12例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有观察对象均签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准:① 内镜证实为EE或BE;② 有典型烧心、反酸等症状，内镜检查无食管黏膜破损，24 h食管pH监测显示病理性酸反流;③有典型烧心、反酸等症状，内镜检查无食管黏膜破损，但质子泵抑制剂治疗试验(PPI test)阳性。符合上述任一条件者即可诊断为GERD。治疗前所有患者接受胃食管反流病问卷调查(gastroesophageal reflux disease questionare，Gerd Q)[5]，评分≥8分，且符合上述3条标准之一者即纳入研究。

1.2.2 治疗方案:全部纳入者均完成8周初始治疗及后续的16周按需维持治疗(按需治疗定义为:出现症状时用药，症状缓解后停药，剂量与初始治疗方案相同，用药周期2～4周)，总疗程24周，具体如下:PPI联合ITO治疗组:PPI(奥美拉唑20 mg，bid或兰索拉唑30 mg，qd)+盐酸伊托必利(50 mg，tid);PPI单药治疗组:PPI(奥美拉唑20 mg，bid或兰索拉唑30 mg，qd)，所有用药均为国产。

1.3 复查 8周初始治疗结束后行GerdQ评分，24周后行内镜复查及再次GerdQ评分。观察期内观察对象无退出及脱落。不良反应:PPI相关头痛1例、ITO相关皮疹1例，均于停药1～2周后缓解，未作特殊处理。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0进行统计学分析，所有计量资料数据均以表示，并行t检验;计数资料行χ2检验;P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组GERD患者GerdQ评分变化 经8周初始治疗，两组内的3个亚型患者GerdQ评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P均＜0.01)，再经16周维持治疗即总疗程24周后，两组内EE患者及BE患者GerdQ评分较8周时进一步降低，差异均有统计学意义(P均＜0.05)，两组的NERD亚型患者GerdQ评分虽较8周时降低，但差异无统计学意义(P＞0.05);治疗24周后，PPI联合ITO治疗组的EE、BE及NERD患者GerdQ评分均低于PPI单药治疗组的同亚型，且EE、BE与PPI单药治疗组比较差异均有统计学意义(P均＜0.05，见图1)。

图1 治疗后两组GERD患者GerdQ评分Fig1 GerdQ scale of two groups before and after treatment

2.2 维持治疗后EE患者的食管黏膜愈合情况按 照洛杉矶分类标准[6]，将内镜下黏膜表现分为正常及食管炎A、B、C、D 4级，列联 χ2检验显示，初始治疗及维持治疗后，PPI联合ITO治疗组、PPI单药治疗组的EE患者食管黏膜愈合率分别为81.3%、71.4%(8周，P=0.00047)及 93.8%、85.7%(24 周，P=0.00036)，PPI联合ITO治疗组食管黏膜愈合率高于PPI单药治疗组(见图2)。

图2 初始治疗及维持治疗后PPI联合ITO治疗组与PPI单药治疗组EE患者食管黏膜的愈合情况Fig2 Esophagus mucosal healing rates of EE patients of two groups after 24-week treatment

3 讨论

抑酸治疗能够治愈80% ～85%的食管炎、缓解56%～76%的反流相关症状，并且减少了GERD的复发率和并发症发生率。然而经过PPI标准治疗后，仍有约20%的患者对PPI治疗无应答或失败，成为难治性反流病(最常见症状为顽固性、功能性烧心)[7]，其中60% ～70%为NERD(该型患者中30% ～50%的食管酸暴在生理范围内)，这提示GERD的发病是由多种机制、多种因素参与的[8];除食管酸暴外，LESP下降、tLESR也是GERD的重要发病机制，最近一项对2000多例GERD患者的回顾性研究表明，LESP下降与食管下段酸暴露增加密切相关[9];其他病理生理机制有:食管高敏感、非酸反流、弱酸反流、细胞间隙增宽、十二指肠 －胃反流、胃排空延迟等，Hershcovici等[10]提出，NERD、EE及 BE是GERD疾病谱中3个相对独立的、非递进的亚型，无论流行病学特点、病理生理特征，还是表型、临床表现，以及对治疗的应答，均存在显著差异，因此，GERD患者如能被正确诊断和个体化治疗(针对不同患者的不同发病机制)，将会获得理想的症状改善及食管炎治愈率增加。

GERD的治疗目的以各种症状的改善及减少复发和防治并发症为重点，目前全球共识和亚太共识对症状缓解的关注度和强调度超过了内镜下食管黏膜损害，意味着GERD治疗的终点应为生活质量的改善。我们的前期研究显示，就疗效而言，减量维持治疗的疗效优于按需治疗，但按需治疗同样也能够使患者获得生活质量的改善[11]，另外，多项研究也显示了按需治疗的优势:费效比高、依从性好、节省支出[12-13]，国际国内共识均支持按需治疗是GERD患者适当的现行治疗策略。本次观察显示，无论PPI联合ITO治疗组还是PPI单药治疗组，组内比较，治疗8周后及24周后GerdQ评分均较治疗前明显并持续降低，提示按需治疗可使GERD患者获得持续的症状改善，且这种改善随疗程的延长而更加显著，再次证实PPI按需治疗在GERD的长期管理中是一种有效的治疗策略。

ITO最初因通过对多巴胺D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠动力，主要用于治疗各种功能性消化不良症状，而且显示了良好的耐受性[14]。最新研究认为促动力剂伊托必利可抑制一过性下食管括约肌松弛而又不显著影响食管蠕动和下食管括约肌压力[15]，PPI联合促动力剂治疗对GERD生活质量的改善优于单用PPI[16]。两组间比较，24周后PPI联合ITO治疗组中EE及BE患者的GerdQ评分分别低于PPI单药治疗组的EE及BE患者的GerdQ评分，治疗过程中未见严重药物不良反应，表明PPI联合ITO治疗对EE及BE患者的症状改善优于PPI单药治疗，且安全性和耐受性良好。基于上述研究结果，认为，LESP下降及 tLESR作为GERD的重要发病机制，在对GERD患者的全面评估及个体化治疗方案的选择中，应当被足够重视并作为与抑酸治疗同等重要的靶向。治疗24周后，PPI联合ITO治疗组NERD患者的GerdQ评分同样低于PPI单药治疗组，但差异无统计学意义，原因可能与NERD的复杂发病机制有关，存在上述食管酸暴露及LESP与动力异常以外的其他发病机制[11];由于观察例数较少，尚需进一步大样本、多中心研究。

一项系统性分析表明，促动力剂对食管黏膜的镜下愈合无显著影响[17]，但其中的研究观察期限仅为5 d～12周，而我们在为期24周的治疗后发现，PPI联合ITO治疗组EE患者的食管黏膜愈合率均高于PPI单药治疗组，提示随依托必利疗程的延长，食管黏膜镜下愈合率提高，这可能与上述依托必利作用机制有关，既抑制tLESR而又不显著影响食管蠕动和LESP，但由于观察例数较少，尚需大样本、长期、随机对照研究以提供循证医学证据。

总之，以生活质量改善及食管黏膜愈合率作为GERD的治疗终点，PPI联合ITO维持治疗方案优于PPI单药治疗，具有良好安全性和耐受性。目前，针对GERD多种不同发病机制的治疗药物已在研发中，如γ-氨基丁酸B型受体(GABAB)激动剂、代谢型谷氨酸受体5(mG1uR5)调节剂、Dexlansoprazole等可减少tLESR发生;巴氯芬可增加LESP;钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)可逆性抑制 H+-K+-ATP[18]。

[1]Lin SR，Xu GM，Hu PJ，et al.Chinese consensus about gastroesophageal reflux disease(2006，Sanya)[J].Chin J Gastroenterol，2007，12(4):233-239.林三仁，徐国明，胡品津，等.中国胃食管反流病共识意见(2006.10三亚)[J].胃肠病学，2007，12(4):233-239.

[2]Fock KM，Talley NJ，Fass R，et al.Asia-Pacific consensus on the management of gastroesophageal reflux disease:update[J].J Gastroenterol Hepatol，2008，23(1):8-22.

[3]Altan E，Blondeau K，Pauwels A，et al.Evolving pharmacological approaches in gastroesophageal reflux disease[J].Expert Opin Emerg Drugs，2012，17(3):347-359.

[4]Niu CY，Wu FX，Gao BH，et al.A prospective follow-up study:3-year maintenance treatment in patients with gastroesophageal reflux disease[J].Chin J Gastroenterol Hepatol，2013，22(6):560-563.牛春燕，吴方雄，高保华，等.胃食管反流病维持治疗3年前瞻性随访[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22(6):560-563.

[5]Dent J，Vakil N，Jones R，et al.Validation of the Reflux Disease Questionnaire for the diagnosis of gastroesophageal reflux disease in primary care[J].Gut，2007，56(1):A75.

[6]Lundell LR，Dent J，Bennett JR，et al.Endoscopic assessment of oesophagitis:clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification[J].Gut，1999，45(2):172-180.

[7]Shapiro M，Moore A，Fass R.What to do when doubling the dosage isn’t enough-refractory gastroesophageal reflux disease-what next?[J].J Respir Dis，2007，28(8):427-434.

[8]Scarpignato C.Poor effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease:the truth in the end[J].Neurogastroenterol Motil，2012，24(8):697-704.

[9]Tsuboi K，Hoshino M，Sundaram A，et al.Role of the lower esophageal sphincter on esophageal acid exposure-a review of over 2000 patients[J].Trop Gastroenterol，2012，33(2):107-111.

[10]Hershcovici T，Fass R.Nonerosive Reflux Disease(NERD)-An update[J].J Neurogastroenterol Motil，2010，16(1):8-21.

[11]Niu CY，Wang W，Li L，et al.Efficacy of proton pump inhibitor combined with itopride on gastroesophageal reflux disease[J].Chin J Gastroenterol Hepatol，2013，22(8):744-747.牛春燕，汪雯，李雷，等.质子泵抑制剂联合伊托必利治疗胃食管反流病18个月疗效观察[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22(8):744-747.

[12]van Zanten SJ，Henderson C，Hughes N.Patient satisfaction with medication for gastroesophageal reflux disease:a systematic review[J].Can J Gastroenteorl，2012，26(4):196-204.

[13]Liu XH，Yang XL，Ke MY，et al.52-week rabeprazole maintenance treatment in patients with gastroesophageal reflux disease:a multi centre follow-up study [J].Chin J Gastroenterol，2009，14(8):458-461.刘晓红，杨希林，柯美云，等.胃食管反流病患者雷贝拉唑52周维持治疗的多中心随访研究[J].胃肠病学，2009，14(8):458-461.

[14]Huang X，Lv B，Zhang S，et al.Meta-analysis of itopride therapy in functional dyspepsia[J].Chin J Dig，2012，32(10):698-701.黄宣，吕宾，张烁，等.伊托必利治疗功能性消化不良的Meta分析[J].中华消化杂志，2012，32(10):698-701.

[15]Scarpellini E，Vos R，Blondeau K，et al.The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，33(1):99-105.

[16]Ndraha S.Combination of PPI with a prokinetic drug in gastroesophageal reflux disease[J].Acta Med Indones，2011，43(4):233-236.

[17]Manzotti ME，Catalano HN，Serrano FA，et al.“Prokinetic drug utility in the treatment of gastroesophgeal reflux esophatitis:a systematic review of randomized controlled trial[J].Open Medicine，2001，1(3):e171-e180.

[18]Nwokediuko SC.Current trends in the management of gastroesophageal reflux disease:a review [J].ISRN Gastroenterol，2012，2012(7):391631-391641.