“肝硬化”的现代认识

吕 蓓，程 新，黄绍萍，程计林

1.上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心消化科，上海 201508;2.上海交通大学医学院

“肝硬化”作为一个形态学名词用于说明各种慢性终末期肝病已经有200年的历史。门静脉高压、肝癌和肝功能衰竭是肝硬化常见的并发症，所以，“肝硬化”这个名词本身就意味着预后不良。然而，由于慢性肝病诊治技术的进步改变了肝硬化的自然病程，国际肝病理学研究学组新近达成共识，建议现代医学应该在一个适当的时间考虑停止使用这个名词。

1 “肝硬化”的定义及其现状

“肝硬化”或“硬化”即“Cirrhosis”一词起源于希腊词“κiρροs”，意为“黄褐色的”，最初用于肝硬化的大体形态描述(黄褐色、结节状、硬)，后来则用于说明肝组织在慢性肝脏疾病过程中生理结构破坏，肝功能紊乱的镜下表现[1]。由于肝脏处于不可逆转的终末阶段，没有治愈的方法，生存期通常较短，因此，两个世纪以来，人们关注的重点集中于这个终末期疾病的本质，病因则被看得不那么重要了。1977年，世界卫生组织资助的国际肝病病理学组将肝硬化定义为“肝弥漫性纤维化和正常肝组织结构转化为异常结节为特征的病理过程”，并在“肝硬化慢性进展过程中导致肝细胞衰竭与门静脉高压”。此外，国际病理学组规定，血管异常变化是肝硬化一个非常重要的特征，包括:静脉血栓形成、栓塞和再通、动静脉短路形成及肝窦毛细血管化。

近年来随着慢性肝病在治疗方面的进展，肝硬化患者经过一段时间的治疗其临床症状与组织学明显改善，生存期延长，肝硬化的自然病程发生了明显变化。因此，根据现代标准，并非所有的肝硬化患者都是以“肝细胞衰竭和门静脉高压”告终。人们开始思索肝硬化逆转的可能性，很多学者认为这种逆转可能性是存在的[2]，肝硬化新概念提示它是一个通过多阶段进展的病理过程。

众所周知，建立在形态学基础上的病理学名词―肝硬化，作为多种疾病进展过程中的一个部分，用于现代医学疾病是非常少见的。因为，现代医学的疾病分类、诊断和治疗都是以病原学为依据。在现代医学很难找到关于其他器官的病变术语在概念上与肝硬化相似。另外，作为终末期及不可逆过程，肝硬化的这个概念为人们所熟知，以至于人们忽略了这个词本身具有的不确定性的含义。

2009年和2010年国际肝病病理学组分别在美国旧金山和英国伦敦开会讨论，之所以考虑不再继续使用“肝硬化”这个名词，是因为病理学家在作出综合临床病理诊断时，结合病原学、疾病临床进展或逆转的特征、是否合并其他疾病及恶化的危险因子，推断出慢性肝病是否是进展期的诊断。

2 肝硬化与肝硬化的发生

肝硬化是一个临床表现多样的异质性病变，其诊断依赖于病原学以及肝脏结构畸变的严重程度。肝硬化的主要病因有:乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、慢性胆管疾病以及某些遗传性代谢紊乱。以上每种疾病都有相对清晰的自然病程，可引发显著的肝脏损伤，伴随着再生、瘢痕和血管改变，直至晚期出现结节与纤维间隔。现在许多疾病有了新的治疗方法，对疾病的认识也在发生着变化。

病因不同导致肝组织的瘢痕与再生形式及其疾病进展比率也不尽相同。此外，对于各个疾病本身，不同患者以及不同时段，其肝脏结构改变以及由此得出的严重程度的临床意义也多种多样。肝硬化的临床表现差别也特别大，从日常活动毫无负担者(例如，仅次于非酒精性脂肪性肝炎的肝硬化的典型情况)到并发门静脉高压、肝性脑病和肝癌的重病患者。另一方面，从细胞水平来讲，不同病原所导致硬化的肝脏具有相同之处，它们反映了共同的致病机制:星状细胞与纤维母细胞是纤维化发生的效应器，肝实质的再生则依赖于肝细胞和肝干细胞[3-4]。直至最近，慢性肝病中纤维化的发生仍被认为是一个残酷的过程，该过程有时可以被阻止，却不能逆转。然而，慢性肝病的现代医学治疗明确，随着时间的推移，肝脏的纤维化可以逆转。根据疾病种类的不同，成功的治疗包括消除病毒(丙型肝炎)、抑制病毒复制后对炎症的控制(乙型肝炎)、或者是对于自身免疫的抑制(自身免疫性肝炎)，以及禁止再摄入可使疾病恶化的物质(酒精、铁)[5-7]，就可以使硬化前期以及硬化肝脏的纤维化可能得到逆转。

近期有关治疗慢性肝病的文献中，肝硬化患者重复活检中表现出坏死性炎症和纤维化显著性组织学改善[5，8-9]。尽管这些组织学改善只发生在部分患者，并演化为不完全分隔性肝硬化(一种未达到传统肝硬化诊断标准的状态)。在这些患者中，不完全分隔性肝硬化可能起因于围绕在结节周围的纤维间隔的变薄或者消失，伴动静脉短路，门静脉分支闭塞肝硬化特征性的血管改变。不完全分隔性肝硬化患者可能不必施行肝硬化患者需要的肝脏原位移植而以血管分流术代替，因此，在任何患者肝组织发现这样的变化均具有重要的临床意义。

3 当代评估慢性肝病晚期的方法

近年来临床和基础医学工作者越来越重视每个特定肝硬化患者的临床、组织学和血液动力学等的病理生理分期。例如，肝静脉压力梯度与门静脉高压的相关性，正在成为一个新的分级参数。肝静脉压力梯度临床应用还不普遍，替代这个参数的组织标记物可能会是一个理想的选择。有研究发现，肝实质结节和纤维间隔厚度与肝静脉压力梯度升高有关[10]。因此，纤维间隔的厚度可作为慢性肝炎晚期分期的一个辅助数据。而且，人们发现10～12 mmHg的肝静脉压力梯度与肝纤维面积的比例呈显著相关性，显然，通过图像分析对组织材料进行评估，可以用作一个新型标记。另外，通过瞬时弹性成像测量慢性丙型肝炎患者的肝脏硬度，也发现其与肝静脉压力梯度呈现高度相关性[11-13]。

现代病理学家认为，应用病理生理的方法评价各种慢性晚期肝脏疾病比单纯笼统地概括为肝硬化这样一个病理学术语更符合临床实际。例如，病理学家检查来源于慢性乙型肝炎患者的活检样本可以用慢性乙型肝炎晚期(即Ishak分期5和6)来代替肝硬化。病理报告也应包括坏死性炎症活动的分期，如果存在癌变风险，则应对其风险系数进行阐述(如大细胞改变或者小细胞改变)，这些信息对患者进一步治疗以及后续随访非常有益。根据活检组织观察所得出的晚期诊断是否准确，将取决于临床病理相关性以及对治疗的反应，后续治疗可以根据临床病程和随后的活检再进行调整。

晚期肝病新的病理学概念，着重强调每例肝病患者的病原，在对每种病原处理过程中，可抛开传统意义上肝硬化这个词汇所代表的不可逆性与晚期本质的消极影响，这是重新理解肝硬化新概念的关键。此外，单用组织学检查来判断肝病的不可逆性是不充分的，同时，没有组织学检测，对晚期慢性肝病患者进行临床评估也不能很好地区分导致门静脉高压的病因。众所周知，慢性肝病晚期可由病毒、脂肪肝和门静脉系统病变导致。另外，不同病因所致的慢性肝病肝癌的发生率也显著不同，这种以病因为基础的研究可以促进发现肝癌早期检测新的筛查方法。

在一些晚期慢性肝病患者中，随着时间的推移，可检测到纤维化重吸收和组织结构改善的组织学特征。肝硬化病理学特征的改善给我们带来有用的信息，并对治疗及其预后产生新的影响。国外学者Wanless等对这些改善的征象做了一个详细的总结，并称之为“肝脏修复复合体”。这些征象包括:纤维隔膜变薄、穿孔、独立的胶原纤维、汇管区纤维变薄、门管区残留、肝静脉残留有肝细胞、门管区的肝细胞具有不完全的间隔;微小再生结节以及异常的薄壁静脉。进一步研究每一种慢性肝病预示改善或者恶化的组织学特征，将更加有利于协助临床医生治疗患者。

肝组织活检分期仍是当代评估晚期慢性肝病的方法，通过病原学、病理学分期、疾病病程活动性、恶变危险因子及肝静脉压力梯度分析，最终得出可以判断预后的临床病理学诊断。

4 理论与实践

目前，要在临床上实现终止“肝硬化”这样一个世界范围通用的医学术语是非常困难的。尽管当代的评估方法可以明确描述慢性肝病的进展，应用“肝硬化”已不能完全和准确表达晚期慢性肝病的临床意义，然而，病理学家与临床医生要更改这个术语并成功地达成广泛共识，还需要相当一段时间。从事肝脏疾病诊断及治疗的临床医生可以利用这个时间，通过探索这个改变，发现其给临床实践带来益处。

对每个慢性肝病患者而言，预后与治疗两大相关因素涉及病原鉴别与疾病分期。分期应该具有疾病特异性，同样的分期系统只适用于该疾病本身而不是其他疾病。从事临床工作者都知道，仅凭一次活检样本，是难以保证对疾病判断的准确性，这也是病理学、病原学与病理生理学相结合的临床病理学方法看上去更为合理的原因。通常，一种分期方法的出现代表着那个时期人们的认知和需求，在适当时候停用肝硬化这个术语，将从一个崭新角度认知慢性肝病纤维化逆转分期作为一个起点。

因此，现代医学推荐在诊断慢性肝病时使用晚期来代替“肝硬化”。晚期包括那些通常诊断为肝硬化的患者，也包括那些达不到肝硬化诊断标准但具有明显的纤维化或者组织结构改变的患者。在那些肝纤维化逆转和肝组织结构改善的患者，术语“晚期伴逆转征象”比现在笼统的肝硬化诊断更为合适。对于病理学家来说，用一次肝活检组织评估肝纤维化逆转不是一项容易的工作，最好是同一个患者有先前的活检组织作为参照。对于伴有显著性门静脉高压临床表现的慢性肝病晚期患者，用“终末期”来表达较为合适。很明显，每种慢性肝病终末期的定义需要设计严谨的临床病理学研究。到那时，将10～12 mmHg肝静脉压力梯度与终末期联系起来才是合理的，它代表了一个临界值，超过这个临界值，慢性肝病则称为累及其他器官和系统的系统紊乱综合征[14-15]。

下面是一些在病理学报告中如何使用这些诊断术语的例子:(1)肝脏活检:自身免疫性肝炎，晚期，高度活动性;(2)肝脏活检:慢性丙型肝炎，晚期，中等活动性，大细胞肝癌样改变;(3)肝脏活检:慢性乙型肝炎，晚期，伴逆转征象，无活动性;(4)肝脏活检:非酒精性脂肪肝，晚期(临床终末期)，轻度活动性。

建议适当时候终止使用“肝硬化”，为每一个慢性肝病晚期患者提供一个临床病理学联合评估所有检验结果基础上的治疗方案，与近期慢性肝病研究进展的发现相一致，同时能够去除患者不必要的心理负担。另外，这种基于病因的视角一直延伸到终末期有利于慢性肝病发病机制和演变的研究。

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