盐酸二甲双胍缓释颗粒的制备

张宏梅，崔佰吉，张秀荣 (吉林医药学院药学院，吉林吉林 132013)

盐酸二甲双胍是广泛应用于非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的降糖药，口服后主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平，对腺体的正常分泌无影响，还可以降低血清脂肪水平，提高纤维蛋白的活性。但其生物半衰期较短，影响了药物在体内的作用时间。所以本研究采用羟丙甲纤维素(HPMC)作为基本骨架材料，结合其他辅料，优化了盐酸二甲双胍缓释颗粒的制备工艺，为其工业化生产提供了理论依据。

1 仪器与试药

ZRS-8G智能溶出试验仪(天津市光学仪器厂);UV-1800紫外可见分光光度计(日本 岛津);CAP225D电子天平(Sartorius)。

盐酸二甲双胍(天津太平洋化学制药有限公司EJ090245)，聚维酮k(PVPk)30(天津市瑞金特化学品有限公司，20120818)，HPMC(安徽山河辅料有限公司)，微晶纤维素(成都市科龙化工试剂厂，20080925)，硬脂酸镁(浙江苏泊尔制药有限公司，19970313)，其他试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 盐酸二甲双胍缓释颗粒的制备工艺

原辅料分别过100目筛，称取原料药和HPMC，采用等量递增法将原辅料初步混匀，再加入处方量的PVPk30和微晶纤维素，加入适量95%乙醇，制软材，过16目筛制粒，50℃干燥2 h，再过16目筛整粒，加入0.5%硬脂酸镁，混匀即得。

2.2 体外释放度测定方法的建立

参照释放度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XD第一法)测定，以水900 mL为溶剂，转速100 r/min，温度(37 ±0.5)℃，分别于 2、6、12 h 取样5 mL，取续滤液1 mL，置10 mL量瓶中稀释至刻度，在233 nm处测定吸光度，并计算累计释放量。

2.3 正交实验设计

采用L9(34)正交实验设计，选取HPMC，PVPk30和微晶纤维素3个因素，每个因素分别选取3个水平，进行处方的筛选，以各个处方下颗粒的累计释放度为考察指标进行来评价，因素水平表见表1，正交实验结果表见表2，方差分析结果表见表3。

试验数据处理与结果分析［1］:缓释制剂的释放度评价方法有多种，本试验参照《中国药典》2010年版二部附录XIX D缓控释制剂指导原则的规定，采用综合评分法。根据剂型的作用特点和药物疗效的要求，本试验采用2、6、12 h 3点的累积释放量作为评价指标，先对不同处方释放度进行评分，再将评分结果进行加权相加后得出总分，最后采用直观分析的方法，对结果进行分析。确定3点的释放标准分别为:2 h的累积释放度以30%为标准，6 h的累积释放度以60%为标准，12 h的累积释放度以90%为标准。本试验将各时间点的权重均定为1。总分(Yi)=|P2-30%|×1+|P6-60%|×1+|P12-90%|×1

表1 盐酸二甲双胍缓释颗粒处方研究因素水平(g)

表2 盐酸二甲双胍缓释颗粒处方研究结果

表3 盐酸二甲双胍缓释颗粒处方研究方差分析结果

其中Pt为t小时的累积释放度，评分值最低者为最优，表明释放量与所定标准最接近。

由实验结果可知，三个因素对颗粒的累计释放度的影响顺序分别为:A＞B＞C，各因素的最佳组合为A2B1C1，即HPMC的用量为4 g，PVPk30的用量为0.5 g，微晶纤维素的用量为1 g。

2.4 工艺重现性

按照“2.3”项下的最佳处方量进行称取原辅料，按照“2.1”项下的方法进行3批缓释颗粒的制备，按照“2.2”项下的方法进行释放度的测定，3批缓释颗粒的累计释放曲线见图1。

图1 盐酸二甲双胍累计释放度测定结果

3 讨论

HPMC作为亲水凝胶骨架片缓释材料的应用已得到了充分的发展，对于影响药物释放的因素也有了一定的认识［2-5］，本研究采用HPMC作为载体材料进行缓释颗粒的制备，对于盐酸二甲双胍的释放起到了一定的减缓作用。同时在辅料的选择过程中，使用了PVPk30和微晶纤维素，二者的崩解效果明显，用量稍多的情况下，使得药物的释放速度增加明显，微晶纤维素的使用可以使颗粒的成型效果非常好，颗粒均匀，但是其用量的控制应严格把握。

本研究制备了盐酸二甲双胍缓释颗粒制剂，颗粒制剂由于制剂类型的特殊性，与片剂相比释放速度较快，但颗粒剂的制备过程相对简单，工艺程序不复杂，所以颗粒剂的制备在一定程度上节约了生产成本，在一定程度能够促进其工业化进程。

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