崔佰吉,张宏梅,张秀荣 (吉林医药学院药学院,吉林吉林 132013)
黄芩苷(baicalin)是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,临床主要用于急、慢性肝炎,迁延性肝炎的辅助治疗,同时黄芩苷也具有抑菌、清热、降压、镇静、利尿、利胆、抗炎抗变态反应、解毒、抗癌反应等效能[1]。黄芩苷为难溶性药物,普通固体制剂生物利用度低[2]。市场上黄芩苷的制剂主要为片剂和胶囊剂,生物利用度相对较低,存在一定程度上资源的浪费,曾有报道有关黄芩苷滴丸制剂的制备方法[3-4],方法均采用聚乙二醇类为基质进行滴丸的制备。本研究采用混合基质,采用与实际生产过程中相近的实验滴丸机进行滴丸的制备,完善了黄芩苷滴丸的制备工艺,使其更加适合工业化生产的需要,为生产该滴丸提供参考依据。
黄芩苷(南京泽朗医药科技有限公司南京公司,100521)。PEG6000(聚乙二醇6000)(化学纯 国药集团化学试剂有限公司,批号:F20100514);PEG4000(聚乙二醇4000)(化学纯国药集团化学试剂有限公司,批号:F20100322);液体石蜡(药用辅料吉林江城油脂化工有限责任公司批号:090504);甲基硅油(分析纯黏度500 mm2/S±25 mm2/S天津市瑞金特化学品有限公司批号:20100514)。
FA1104N电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司);DWJSY-Ⅲ型实验用滴丸机(烟台康达尔药业有限公司);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);游标卡尺(最小量度:0.02 mm哈尔滨量具刃具集团有限责任公司)。
将黄芩苷粉末研磨,过200目筛,加入熔融的基质中,搅拌均匀,保持料温,调整滴距,然后从滴灌上部的加料口加入药液,保温5 min。待冷凝温度、药液温度等达到制备条件时,进行滴制。滴制完毕后,收集滴丸,除去滴丸表面冷却剂,即得。
聚乙二醇类基质,无生理作用而易溶于体液,能够促进药物的体内释放速度,同时提高生物利用度,根据文献[5],PEG400,2000,4000 和 PEG6000 在滴丸制备过程中比较常用,且联合应用可以改善滴丸的硬度和成型效果。本研究采用PEG4000和PEG6000联合应用制备滴丸,结果表明,PEG6000用量大,基质稠度大,滴丸硬度大,但易造成拖尾;而PEG4000用量大,滴丸硬度小。因此采用混合基质效果较好,初选PEG4000∶PEG6000比例为1∶1~1∶3,结果见表1。
选择PEG6000∶PEG4000(1∶1)混合物作为基质,药物和基质的配比分别为 1∶3、1∶4、1∶5、1∶6进行试验。结果见表2。由实验结果可知,基质的比例越大,越容易滴制,且滴丸的各项指标也趋于完善,但考虑到载药量的减少,这必将加大患者的服用量,在丸成型较好的情况下,应尽可能加大药物所占的比例。因此初选药物和基质比为1∶5为最佳比例。
表1 基质不同比例试验结果
表2 药物与基质不同比例试验结果
根据单因素考察的实验结果,选定基质,药物与基质的比例,药液温度,冷却剂温度四个因素,每个因素选3个水平,采用L9(34)正交试验对滴丸成型工艺进行优选,滴口内径2.5 mm,滴盘温度85℃,滴距5 cm,液体石蜡为冷却剂,冷却温度10℃,冷却柱高度为100 cm。正交设计表见表3。
评价指标:本实验以滴丸圆整度(Ⅰ)、丸重变异系数(Ⅱ)、溶散时限(Ⅲ),优选试验条件。
溶散时限参考2010版《中国药典》方法进行测定。依据各指标的重要性确定其权重系数分别为:0.3、0.3、0.4加权评分,综合评分公式:=(Ⅰ/Ⅰ最大值×0.3+Ⅱ最小值/Ⅱ ×0.3+Ⅲ最小值/Ⅲ ×0.4)×100。综合评分为总分100分来评定,正交试验结果见表4、5。从表4的直观分析和表5的方差分析可知,各因素对滴丸成型影响大小为A>B>C,其中A有显著意义。滴丸的最佳滴制工艺为A1B3C3,即基质为PEG4000∶PEG6000(2∶1),药物与基质的配比为1∶6,滴制温度为90℃。
按最佳工艺制备3批滴丸样品,按评价指标进行制剂检查,结果见表6。
表3 正交试验中的因素水平
表4 正交试验方案及结果
表5 方差分析表
表6 验证试验结果
由于本滴丸剂的制备采用实验滴丸机进行,所以有一些实验过程中的参数没有经过筛选,直接进行试验。经过长期的预实验发现,滴丸成型的影响因素主要是基质的比例、主药与基质的配比和滴制温度有密切相关性,选择聚乙二醇类基质,滴盘的温度一般为85~90℃是完全能够适应各种生产的需求,所以本研究只选择控制油浴,即滴制温度。另使用液体石蜡作为冷却剂价格比较低廉,更加适合生产节约成本的要求,滴制过程中的冷却温度和滴制距离也经过预实验的筛选,适合本研究的应用。
滴丸与常规剂型比较,工艺简单、生产周期短,更加突出的优点是能够提高药物的生物利用度,黄芩苷提取物经微粉碎后,理论上有利于药物的分散及生物利用度的提高,而且对滴丸的外观质量有很大影响。实验结果表明,当黄芩苷粉碎度小于80目时,出现药物与基质混合不均,制成的滴丸表面粗糙,重量差异较大;粉碎度在达200目时,药物与基质混合效果较好,滴丸圆整度、表面光滑度和重量差异均良好。所以本实验采用过200目筛的提取物粉末进行滴丸的制备。但不同目数的粉末对滴丸体外释放度的影响还不明确,具体的质量控制等工作还有待于进一步的研究与完善。
[1]张喜平,田 华,程琪辉.黄芩苷的药理作用研究现状[J].中国药理学通报,2003,19(11):1212-1214.
[2]宋群亮,张 平,夏 源,等.黄芩苷分散片的制备及质量控制.中国药房,2007,18(15):1144-1145.
[3]陈三宝.黄芩苷滴丸成型工艺研究[J].安徽医药,2008,12(5):395-396.
[4]王玉秀,贾金萍,陈大为,等.黄芩苷滴丸成型工艺考察[J].中国医院药学杂志,2011,31(10):837-839.
[5]田 凤,杨书良.正交试验法优选欣脑泰滴丸的成型工艺[J].黑龙江医药,2007,20(2):132-133.