6-丙基-2-硫尿嘧啶的合成

胡汪焱 李凌云 钟光祥

(浙江工业大学药学院，浙江杭州 310032)

0 前言

6-丙基-2-硫尿嘧啶 （1，6-n-propyl-2-thiouracil，CAS:3249-68-1）是一种能够有效治疗甲亢的药物[1]，其主要作用机制是抑制甲状腺内的过氧化酶系统，使得被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能被氧化成活性碘，使酪氨酸不能被氧化，同时使一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的缩合过程受阻而不能生成甲状腺激素[2,3]。近年来的研究发现1也是重要的药物中间体，其衍生物也具有良好的抗病毒活性[4,5]。

文献中，丙基硫尿嘧啶的合成方法主要有如下几种：

文献中，方法a[6]在环合时,使用金属钠作催化剂，增加了生产操作的危险性，且在该条件下反应收率不高，不适合工业生产。方法b[7]在a的基础上有所改进，但收率不高，且醇钠要现配现用，给生产操作带来不便。方法c[5]虽然反应温和，但原料复杂，不易得到，增加了成本。方法d[8]在实验中用到大量的乙醚，需要多次减压蒸馏，并以乙醇钠做缩合剂，增加了工业生产的难度和危险性。

本文对1的合成 （Scheme 1）以丙二酸二乙酯为起始原料，制得丙二酸单乙酯钾，简化了中间体2的合成，并用KOH作为胺酮脱水的缩合剂，反应温和，中间体毋需提纯，简化了操作流程，提高了产品收率，使其更适合于工业生产。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4数字显示显微熔点仪；Nicolet AVATAR 370 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片）；Bruker AC-80(500MHz）型核磁共振仪，称量天平为TIANYI JA2003(准确至0.1 g）。所用试剂中，丙二酸二乙酯为工业品，其他均为化学纯。

1.2 丙二酸单乙酯钾盐的制备

向500 mL三口瓶中加入80.0 g（0.500 mol）丙二酸二乙酯，80 mL无水乙醇，在保温15℃的条件下滴加29.4 g（0.525 mol）KOH的无水乙醇溶液120 mL，生成大量白色固体物质，滴加完成之后，保温搅拌1 h，抽滤后用无水乙醇（50 mL）洗涤两遍，烘干，得到丙二酸单乙酯钾盐73.9 g（白色固体），粗品收率86.94%，毋需提纯，可直接用于下步反应。

1.3 丁酰乙酸乙酯的合成（例1）

依次向500 mL三口瓶中加入9.5 g(0.055 mol）丙二酸单乙酯钾盐粗品、9.0 g(0.095 mol）无水氯化镁、30 mL三乙胺和80 mL乙腈，搅拌0.5 h，固体全部溶解。在冰浴条件下(5℃以下）滴加丁酰氯5.3 g(0.050 mol），冰浴保温，搅拌过夜。然后回流反应5 h，冷却，用13%HCl调节pH=2，搅拌1 h，分液，取有机相，并用乙酸乙酯反向萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸去溶剂，得到澄清微黄色的油状液体6.6 g，即为丁酰乙酸乙酯 (中间体2），粗品收率82.50%，毋需提纯，可直接用于下步反应。

1.4 丙基硫尿嘧啶的合成（例2）

依次向500 mL三口瓶中加入100 mL无水乙醇、3.2 g（0.057 mol）氢氧化钾、1.9 g（0.025 mol）硫脲（经过碾磨），加热至回流，搅拌至完全溶解；冷却至室温，加入所制的丁酰乙酸乙酯9.0 g（0.057 mol），回流 5 h，冷却，加入 80 mL 水溶解，用浓盐酸调节pH=2，搅拌0.5 h，出现大量的类白色固体，抽滤，烘干，即得到目标化合物1，3.6 g，收率：84.71%。 M.p.>200℃；1H NMR （500 MHz,DMSO,δ ppm）:0.88 （t,3H,J=7.5 Hz,CH3）,1.56（m,2H,J=7.5 Hz,CH2）,2.33 （t,2H,J=7.5 Hz,CH2）,5.69 （s,1H,J=7.5 Hz,5-H）,12.22 （s,1H,NH） 12.27 （s,1H,NH）；IR ν:3128,2930,1653,1627,1558,1445 cm-1;EI-MS m/z（%） :170 （M+,100）。

2 合成工艺的优化

2.1 丁酰乙酸乙酯的合成

采用单因素实验法，考察了投料比、反应时间和催化剂用量对反应的影响。

2.1.1 投料比的影响

改变丙二酸单乙酯钾的投料比 （其他不变），根据例1的工艺，考察其对反应的影响，结果如表1所示。

表1 投料比对实验的收率的影响Table1 The effect of material mole ratio on the yield

从表1中可以看出，丙二酸单乙酯钾的投料比对收率有一定的影响，最佳的投料比是1.10︰1.00。

2.1.2 回流时间的影响

在优选投料比条件下、改变回流时间（其他不变），根据例1的工艺，考察回流时间对反应的影响，结果如表2所示。

表2 回流时间对反应收率的影响Table 2 The effect of reaction time on the yield

从表2中可以看出：回流时间对反应有一定的影响，当回流时间达到5 h时反应收率最高，随着回流时间的增加反应收率有所下降。可能是高温下反应时间过长、导致了副产物增多。

2.1.3 催化剂的影响

在优选的投料比和回流时间的条件下，改变催化剂用量（其他不变），根据例1的工艺，考察其对反应的影响，结果如表3所示。

表3 催化剂的用量对实验的影响Table 3 The effect of catalyst dosage on the yield

从表3中可以看出：MgCl2的用量对反应收率有一定的影响，说明无水氯化镁能够有效地催化该反应。

2.1.4 优化的工艺条件

综合以上实验结果，优选工艺条件为：投料比：n(丁酰氯） /n(钾盐） /n(无水氯化镁） =1.00/1.10/1.90，回流时间5 h，粗品收率82.50%。中间体2毋须提纯，可直接用于下步反应。

2.2 丙基硫脲嘧啶的合成

本实验也是按照单因素实验法，考虑投料比、反应温度、反应时间对实验的影响。

2.2.1 投料比的影响

改变硫脲的投料量（其他不变），根据例2的工艺，考察硫脲的投料量对反应的影响，结果如表4所示。

表4 投料比对实验收率的影响Table 4 The effect of material mole ratio on the yield

从表4中可以看出：投料比为2.30:1.00时收率最高。

2.2.2 温度的影响

在优选的投料比下，改变反应温度（其他不变），根据例2的工艺，考察温度对反应的影响，其结果如表5所示。

从表5中可以看出：在90℃下反应收率最高。温度过高，可能会发生自身缩合影响实验收率。

2.2.3 催化剂量的影响

在优选的投料比和反应温度下，改变催化剂用量（其他条件不变），根据例2的工艺，考察催化剂对反应的影响，结果如表6。

表6 催化剂用量对实验收率的影响Table 6 The effect of catalyst dosage on the yield

从表6中可以看出：KOH用量对反应收率影响很大。但如果KOH过量太多，则会增加丁酰乙酸乙酯的皂化反应，影响反应收率。

2.2.4 优化的工艺条件

综合以上实验结果，优选的工艺条件为：投料比：n(硫脲）/n(丁酰乙酸乙酯）/n(氢氧化钾）=1.00/2.30/2.30，反应温度90℃，产物收率为84.71%。

3 结束语

以丁酰氯和丙二酸单乙酯钾为起始原料，经缩合得到丁酰乙酸乙酯，在优化的反应条件下，收率82.50%（毋须提纯）；然后以丁酰乙酸乙酯和硫脲为原料，经过脱水、脱醇缩合成环后得到6-丙基-2-硫尿嘧啶，在优化的反应条件下，收率为84.71%，纯度≥98%。

本工艺反应条件温和，操作简单，收率高，适合工业化生产。

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