噻托溴铵联合沙美特罗氟替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的疗效分析

李伟棠 黄兰卿 梁红卫

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。与肺部对香烟、空气污染及感染产生氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及慢性炎症反应有关。COPD是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，患病率和病死率均居高不下。由于肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动力和生活质量，造成巨大的社会和经济负担，据世界银行/世界卫生组织研究，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位［1］。因此，寻找出有效的治疗方法控制病情进展，甚至治愈COPD迫在眉睫。

COPD的病程可分为急性加重期和稳定期。慢性阻塞性肺病全球防治创议(GOLD)2006年正式推荐长期吸入沙美特罗氟替卡松50/500治疗COPD稳定期，可减少急性发作频率，改善生活质量，降低死亡率，疗效确定。笔者通过联合吸入噻托溴铵及沙美特罗氟替卡松50/500治疗Ⅲ-Ⅳ级COPD稳定期，并与单纯吸入沙美特罗氟替卡松50/500进行比较，现将临床疗效报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年10月至2O12年12月本院呼吸内科就诊的Ⅲ-Ⅳ级COPD稳定期病患者87例，诊断标准符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》［2］。排除标准:①合并支气管哮喘，支气管扩张等呼吸系统慢性疾病。②合并有其他脏器严重功能不全或其他危及生命的疾病如极度衰弱、严重心率失常等。③合并有青光眼。④妊娠期或哺乳期妇女。其中男55例，女32例，平均年龄(71.0±11.2)岁，随机分为观察组(45例)和对照组(42例)，两组年龄，性别，病程，肺功能，合并症等比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 观察组及对照组给予沙美特罗氟替卡松50/500(葛兰素史克公司生产)，早晚各一吸。观察组另加噻托溴铵(勃林格殷格翰药业有限公司)1粒，每天一吸。疗程1年，每例患者均反复多次指导以确保能正确使用。治疗期间出现急性加重时按AE COPD处理，稳定后继续原治疗。

1.3 观察指标 患者于用药开始前和用药后第3、6、9、12个月进行。①COPD Assessment Test(CAT)问卷评分。②肺功能指标:第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)，第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)。1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0软件包进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料用χ2检验，组间比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组和对照组CAT问卷评分，以及肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC%，FEV1%均较治疗前改善(P＜0.05)，这种改善作用是持续存在的，但观察组优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05，见表1～4)。

表1 治疗前后CAT问卷评分比较(±s)

表1 治疗前后CAT问卷评分比较(±s)

组别 例数 治疗前 治疗后3月 治疗后6月 治疗后9月 治疗后12月观察组45 30±6 19±8 18±7 19±10 18±8对照组42 28±7 22±7 22±10 21±8 22±5

表2 治疗前后FEV1/FVC%比较(±s)

表2 治疗前后FEV1/FVC%比较(±s)

组别 例数 治疗前 治疗后3月 治疗后6月 治疗后9月 治疗后12月观察组 45 43.4±7.3 61.8±9.6 61.2±7.7 63.1±7.9 62.5±8.8对照组 42 44.2±6.2 55.8±6.2 56.2±7.1 56.6±6.9 56.0±7.3

表3 治疗前后FEV1%比较(±s)

表3 治疗前后FEV1%比较(±s)

组别 例数 治疗前 治疗后3月 治疗后6月 治疗后9月 治疗后12月观察组 45 35.5±8.2 50.9±8.3 50.8±7.5 52.3±8.2 51.7±8.9对照组 42 36.1±8.5 46.3±6.2 46.8±7.1 47.3±6.5 47.0±5.9

表4 治疗后急性加重频数比较(n)

3 讨论

COPD是气流受限性疾病，在多种因素参与下，主要是引起气道慢性炎症，支气管内炎症介导粘液的过量分泌和炎症介质渗出，小气道黏膜充血水肿，平滑肌收缩，导致呼气气流受限、气体陷闭、肺过度充气，继而气道纤维化性狭窄，肺泡破坏使弹性回缩力减弱，肺泡支撑破坏使小气道关闭，这些过程逐渐引起肺功能进行性减退，患者的生活质量下降。在急性加重期，感染因素占主导地位，主要是积极抗感染，应用支气管扩张剂等;在稳定期的治疗是以改善通气功能，缓解或阻止肺功能的下降，改善患者的生活质量为目的［2］，因此，有效控制气道慢性炎症和持续扩张支气管是治疗COPD稳定期的关键。

沙美特罗氟替卡松50/500是吸入性长效β2受体激动剂沙美特罗和吸入型糖皮质激素氟替卡松的混合剂。沙美特罗吸入后选择性作用于气道β2肾上腺素受体，激活细胞内腺苷酸环化酶，催化ATP转化为CAMP，使细胞内CAMP浓度增加，进而使支气管平滑肌长时间保持舒张，增加FEV1［3］;沙美特罗同时可增加糖皮质激素受体的敏感性而使其抗炎活性提高。氟替卡松吸入后通过支气管黏膜上皮细胞膜，并与受体结合，进入细胞核，启动相应基因开始转录，产生具有抗炎活性的物质，抑制气道炎症反应;同样，氟替卡松可增加呼吸道β2受体的合成及上调β2受体的敏感性，从而增强β2受体激动剂的扩张支气管作用。二者的联合可起到非常明显的协同作用。著名的TORCH研究显示:3年治疗期间沙美特罗氟替卡松组患者的平均FEVl下降幅度最小，可更好地改善患者肺功能，从而延缓疾病进展;患者出现急性加重较安慰剂组发生率低。

噻托溴铵是一种新型长效抗胆碱能药物，具有剂量依赖性并可维持长达24 h以上，它与M1和M3受体亲和力强大而持久，而与M2受体亲和力弱而短暂，其独特的药代动力学选择避免了阻断M2受体所引起的与心脏有关的不良反应，却可持续抑制支配支气管的迷走神经，使痉挛的支气管平滑肌舒张，粘液分泌减少，显著改善气流受限，减少气体陷闭，从而改善COPD患者的临床症状［4-6］。此外，有研究还表明，噻托溴铵具有抑制气道平滑肌重塑、抗炎作用［7］。著名的UPLIFT研究显示:对于COPD患者，为期4年的噻托溴铵治疗可以改善患者的肺功能和生活质量，减少急性加重。

由于噻托溴铵、沙美特罗、氟替卡松作用机制不同，从不同方面改善COPD患者病情，而且有互相增效作用，一起使用效果更好。本研究也表明，噻托溴铵联合沙美特罗氟替卡松50/500治疗Ⅲ-Ⅳ级COPD稳定期患者，较单用沙美特罗氟替卡松50/500更好地持续改善病患者的症状及肺功能，提高病患者的生活质量，减少急性加重的风险，可作为稳定期COPD长期治疗的有效手段。

［1］ 陆再英，钟南山．内科学．第7版．北京:人民卫生出版社，2008:62-68．

［2］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)．中华结核和呼吸杂志，2007，30:8-17．

［3］ Watkins M，Wire P，Yates J，et al.Suatained FEV1 increase in COPD patients induced by Salmeterol 50 mcg twice daily via the Diskus inhaler［abstract］.Am J Resp Crit Med，2002，165(8 suppl):A228．

［4］ Calverley PMA，Lee A，et al.Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease.Thorax，2003，58:855-860．

［5］ Anzueto A，Tashkin D，Menjoge S，Kesten S.One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium.Pulm Pharmacol Ther，2005，18:75-81．

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