亚麻醉剂量氯胺酮与右美托咪定对老年骨科全麻患者早期术后认知功能障碍的影响

张晓栋，朴美花，王艳姝，冯春生

（吉林大学第一医院麻醉科，吉林 长春 130021）

术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD）是指手术麻醉后患者出现定向、记忆、思维、注意力和自知力等中枢神经功能改变。POCD可影响患者的术后恢复和延长住院时间，严重时可影响出院后的生活质量，甚至导致死亡[1]。动物实验[2]表明：麻醉剂量的氯胺酮能够促使部分神经细胞凋亡，对认知功能有短暂的抑制作用。Hudetz等[3]研究表明：术前使用亚麻醉剂量的氯胺酮可以降低心脏手术患者POCD的发病率。

但氯胺酮对骨科手术患者POCD的影响，目前尚不清楚。右美托咪定（dexmedetomidine）是特异性的α2肾上腺素受体激动药，作用于蓝斑核和脊髓的肾上腺素α2受体，具有镇静、睡眠、抗焦虑作用，同时也具有一定镇痛作用。在联合用药时可以减少阿片类药物的用量，并且无呼吸抑制[4]。近年来的研究发现：右美托咪定可以预防和降低患者术后谵妄的发病率，但右美托咪定对POCD发病率的影响还缺少相关研究报道。本实验拟观察亚麻醉剂量氯胺酮与右美托咪定对老年骨科手术患者早期POCD的影响，并通过检测血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）水 平，探 讨 炎 症 反 应 与POCD的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究得到吉林大学第一医院医学伦理委员会批准，患者及家属均已签署知情同意书。选择择期行骨科手术治疗的患者120例，年龄60岁以上，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：术前有神经、精神系统疾病史（如脑血栓、脑梗死等）；脑外伤史；长期服用影响神经精神系统功能药物（如麻醉性镇痛药、催眠药、抗焦虑药和抗抑郁药等）的患者；严重听觉、视觉障碍；严重肝、肾功能损害；酗酒；术中出血量大于血容量的20%；空腹血糖＞10mmol·L－1；老年痴呆等有明显认知功能障碍病史的患者。

1.2 麻醉方法和分组 各组患者均未应用麻醉前药物。入室常规面罩吸氧、开放外周静脉。随机分为氯胺酮组、右美托咪定组、氯胺酮＋右美托咪定组及对照组（均n＝30）。所有患者均采用全凭静脉麻醉。麻醉前，氯胺酮组患者给予0.5mg·kg－1的氯胺酮静脉注射；右美托咪定组患者首先经静脉输注右美托咪定1μg·kg－1，随后以0.5μg·kg－1·h－1速度输注至术毕前30min；氯胺酮＋右美托咪定组患者同时静脉输注氯胺酮和右美托咪定：给予0.5mg·kg－1氯胺酮静脉注射，以及静脉输注右美托咪定1μg·kg－1，随后以0.5μg·kg－1·h－1的速度输注至术毕前30min；对照组患者静脉输注与氯胺酮＋右美托咪定组等量的生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑1～2mg，芬太尼3～5μg·kg－1，异丙酚1.5～2.5mg·kg－1，顺式阿曲库铵0.15mg·kg－1，麻醉维持恒速泵注异丙酚 4～8mg·kg－1·h－1，瑞芬 0.2～0.3μg·kg－1·min－1。气管插管后行机械通气，潮气量8～10mL·kg－1，通气频率10～12min－1，吸呼比1∶2，气道压＜35cmH2O，术中维持血流动力学稳定，保持血压波动在基础值的25%以内。维持术中血氧饱和度（SpO2）＞98%。术后48h内患者应用一次性静脉镇痛泵行经静脉自控镇痛（PCIA），药物配方为舒芬太尼1.5～2.0μg·kg－1，氟比洛芬酯100mg，格拉司琼6mg，用生理盐水稀释至100mL，速度为2mL·h－1，自控镇痛（PCA）量0.5mL，锁定时间15min，术后维持VAS评分≤3分。

1.3 监测项目 术中常规监测无创血压、心电图、SpO2，记录术中失血量、输血量、胶体及晶体输液量、尿量、麻醉时间、手术时间及麻醉结束至患者清醒睁眼时间（T1）、患者清醒睁眼时间到拔管时间（T2）、拔管到患者安全出室时间（T3）。

1.4 POCD评分标准 分别于术前1d及术后1和7d使用简易智能状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评价患者认知功能。评价内容包括定向、识记、计算和注意、记忆、言语、空间结构等6项。正常与异常的分界：文盲（未受教育）小于17分，小学文化程度（教育年限≤6年）小于20分，教育年限＞6年小于24分时，即可判定为认知功能缺损，测试由同一名人员完成。当评分低于术前基础值2分为有认知功能下降[5]。

1.5 血清IL-6水平的检测 患者分别于麻醉前、手术结束后、术后24h抽取静脉血，分离血清后置于－80℃冰箱内保存。采用双抗体夹心ELlSA法测定血清IL-6水平（试剂盒为Genzynel公司生产，美国）。

1.6 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，患者一般情况、术中记录结果及血清IL-6水平以±s表示，组间比较采用重复测量设计的方差分析；POCD发病率组间比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1 各组患者一般情况比较 4组患者在年龄、性别、体质量、术中出血量、胶体及晶体输液量、尿量、T1、T3、手术时间、麻醉时间、术中异丙酚用量及文化程度等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，右美托咪定组患者T2明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各组患者一般情况及术中情况比较Tab.1 Comparisons of clinical data of the patients between various groups （n＝30）

2.2 各组患者POCD发病率比较 与对照组 POCD发病率（1d26.7%，7d13.3%）比较，氯胺酮组患者术后1和7dPOCD发病率（6.7%和0%）明显降低（P＜0.05），右美托咪定组（1d20.0%，7d10.0%）和氯胺酮＋右美托咪定组患者术后1和7dPOCD发病率（13.3%和3.3%）比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 各组患者血清IL-6水平比较 各组患者血清IL-6水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明POCD的发生与炎症反应无关。见表2。

表2 各组患者不同时间血清IL-6水平比较Tab.2 Comparison of serum levels of the patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

表2 各组患者不同时间血清IL-6水平比较Tab.2 Comparison of serum levels of the patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

Group IL-6level Before anesthesia End of operation Postoperative 24h Control 29.68±3.33 33.47±4.80 30.98±12.18 Ketamine group 29.33±2.57 28.28±3.12 31.32±1.75 Dexmedetomidine group 28.72±1.35 29.37±1.34 31.55±2.60 Ketamine＋dexmedetomidine group 27.89±0.87 28.37±0.68 28.53±1.37

3 讨 论

Canet等[6]研究发现：60岁以上的患者在全麻下行小手术，1周时POCD的发病率为6.8%，术后3个月仍为6.6%。Laalou等[7]研究表明：60～69岁患者行非心脏大手术，术后1周POCD的发病率为23%；70岁以上患者术后1周POCD的发病率为29%，术后3个月为14%。国内的研究[8]报道POCD的发病率不一（29.6%～40.5%）。本研究中对照组患者术后1和7dPOCD的发病率分别为26.7%及13.3%，与以上报道基本一致。

本研究依据临床常规给药剂量，氯胺酮静脉麻醉剂量为1～2mg·kg－1，静脉亚麻醉剂量为0.1～0.5mg·kg－1。氯胺酮是 NMDA 受体的非特异性阻断剂，一般认为麻醉剂量氯胺酮阻断NMDA受体将降低突触可塑性损害学习记忆功能。Hudetz等[3]研究表明：术前使用亚麻醉剂量的氯胺酮可以降低心脏手术患者POCD的发病率。本研究中，氯胺酮组患者术后1和7dPOCD发病率与对照组比较差异均有统计学意义，说明亚麻醉剂量氯胺酮可以减少POCD的发病率，分析其原因可能为：①亚麻醉剂量氯胺酮对NMDA受体的阻滞程度弱，其作用尚不能引起认知功能改变；②认知功能变化与海马、多巴胺及纹状体有关[9－10]。多巴胺是与运动、学习和记忆有关的神经递质，亚麻醉剂量氯胺酮虽阻滞NMDA受体，但同时可提高前脑谷氨酸和多巴胺水平，并提高多巴胺合成及转运，推测亚麻醉剂量氯胺酮提高了脑内多巴胺水平，有助于维持学习和记忆功能[11]。

POCD的发病可能与以下机制有关：神经递质、遗传学因素、应激及炎症反应等。POCD的影响因素有年龄、自身疾病、麻醉药物、麻醉方法、手术类型、术后疼痛和激素水平等[12]。右美托咪定已被证实具有明显的抗炎作用，Hofer等[13]在应用盲肠结扎及穿孔所致的败血症小鼠模型中，应用右美托咪定后发现炎性因子如TNF-α、IL-1β和IL-6表达下降，提高了败血症小鼠的存活率。本研究中，与对照组比较，应用右美托咪定，除可以延长患者拔管时间外，术后血清IL-6水平各组间比较差异无统计学意义；右美托咪定组与对照组比较，术后1和7dPOCD发病率差异均无统计学意义。本研究结果表明右美托咪定并不能降低POCD的发病率。可能原因是：全麻骨科手术患者术中应用右美托咪定并未对POCD发病的机制和影响因素产生影响，或其作用尚不足以达到降低POCD发病率的程度。本研究中，各组患者IL-6水平比较差异无统计学意义，说明炎症反应与POCD的发生无关，与王振元等[14]的研究结论一致。

综上所述，亚麻醉剂量氯胺酮可以降低POCD的发病率，右美托咪定并无此作用。POCD的发病率与炎症反应无关联。

[1]Steinmetz J，Christensen KB，Lurid T，el al.Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction [J].Anesthesiology，2009，110（3）：548-555.

[2]吴伯雄，渠兴乾，程志军.氯胺酮对新生鼠学习记忆功能的长期影响 [J].上海交通大学学报，2010，30（2）：196-199.

[3]Hudetz JA，Iqbal Z，Gandhi SD，et al.Ketamine attenuates postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery [J].Acta Anaesthesiol Scand，2009，53（7）：864-872.

[4]Yu SB.Dexmedetomidine sedation in ICU [J].Korean J Anesthesiol，2012，62（5）：405-411.

[5]Rohan D，Buggy DJ，Crowley S，et al.Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24hr after minor surgery in the elderly[J].Can J Anaesth，2005，52（2）：137-142.

[6]Canet J， Raeder J， Rasmussen LS，et al. Cognitive dysfunction after minor surgery in elderly [J]. Acta Anaesthesiol Scand，2003，47（10）：1204-1210.

[7]Laalou FZ，Carre AC，Forestier C，et al.Pathophysiology of postoperative cognitive dysfunction：current hypotheses[J].J Chir（Paris），2008，145（4）：323-330.

[8]曹建国，洪 涛，闻大翔，等.老年病人术后精神和认知障碍的发病率及相关因素分析 [J].上海医学，2005，28（11）：939-941.

[9]Amico F， Spowart-Manning L， Anwyl R， et al.Performance and task dependent effects of the dopamine D1/D5receptor agonist SKF 38393on learning and memory in the rat[J].Eur J Pharmacol，2007，577（1-3）：71-77.

[10]Phillips AG，Vacca G，Ahn S.A top-down perspective on dopamine，motivation and memory[J].Pharmacol Biochem Behav，2008，90（2）：236-249.

[11]Homayoun H， Moghaddam B.NMDA receptor hypofuncfion produces opposite effects on prefrontal cortex interneurons and pyramidal neurons[J].J Neurosci，2007，27（43）：11496-11500.

[12]张 静，田 鸣.老年患者术后认知功能障碍病理生理机制的研究进展 [J].国际麻醉与复苏杂志，2011，32（1）：78-80.

[13]Hofer S， Steppan J， Wagner T， et al. Central sympatholytics prolong survival in experimental sepsis [J].Crit Care，2009，13（1）：R11.

[14]王振元，吴树明，刘 晔.体外循环诱发炎性反应与病人术后认知功能障碍的关系 [J].中华麻醉学杂志，2010，30（10）：1160-1162.