替米沙坦对老年高血压伴阵发性心房颤动患者左心房内径、超敏C反应蛋白的影响

张晓阳 王志峰 张向阳 (新疆医科大学第五附属医院老年病/高血压科，新疆 乌鲁木齐 8300)

心房颤动(AF)是老年人最常见的心律失常之一〔1〕，国内外研究表明60～80岁AF患病率为1.3% ～15%，且高血压是老年人 AF 的主要病因之一〔2～4〕。Hylek 等〔5〕研究显示老年人AF并发脑卒中的病死率达到24%，且存活的患者多遗留有身体残疾。已有研究显示AF的发生与心房重构有关，然而心房重构的发生与炎症反应以及肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)有着非常密切联系〔6〕。本研究旨在通过观察替米沙坦对老年高血压伴阵发性AF患者左心房内径(LAD)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)及AF复发影响，以探讨其预防老年高血压患者AF的可能机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年1月至2011年1月我院老年病科门诊和住院收治的1～2级高血压合并阵发性AF(阵发性AF频繁发作，每年发作＞6次)患者98例。均符合阵发性AF的诊断标准及2009中国高血压防治指南分类标准，均为正常心功能。随机分成替米沙坦组(治疗组)49例，其中男24例，女25例，平均年龄(65±4)岁，苯磺酸氨氯地平组(对照组)49例，其中男26例，女23例，平均年龄(67±6)岁。排除标准:继发性高血压;心脏瓣膜性疾病;甲状腺功能亢进症;冠状动脉粥样硬化性心脏病;离子紊乱;糖代谢紊乱;病态窦房结综合征;Ⅱ°及Ⅱ°以上房室传导阻滞;合并严重的肾脏、肝脏疾病、全身各种恶性肿瘤、严重感染、慢性阻塞性肺疾病以及脑部疾病;心电图、心脏彩超辅助检查有其他心脏疾病者。92例完成12个月的随访，其中对照组失访2例(因踝部水肿)，失访率4.1%，治疗组失访4例(1例因刺激性咳嗽加重、1例皮疹、2例因去异地)，失访率8.2%。两组性别、年龄以及治疗前、治疗后心率等均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组治疗前后患者临床资料的比较(±s)

表1 两组治疗前后患者临床资料的比较(±s)

组别 n 年龄(岁)性别(男/女，n)HR(次/min)治疗前 治疗后 t值 P值治疗组45 65±4 22/23 73±5 72±4 -1.927 0.074对照组 47 67±6 25/22 71±6 76±3 -1.974 0.061 t/χ2 值 -1.18 0.223 -1.256 -1.193 P值0.143 0.601 0.134 0.148

1.2 研究方法 治疗组服用替米沙坦40～80 mg(商品名:美卡素，上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，国药准字批准文号:H20040100)。对照组服用苯磺酸氨氯地平2.5～5 mg(商品名:络活喜，辉瑞制药有限公司生产，批号:85805056)，两组均同时服用抗血小板聚集药物。根据血压测量的情况，必要时两组均可加用氢氯噻嗪片12.5 mg，1次/d，口服，分别治疗12个月。在纳入研究前2 w，所有患者均未使用过各类肾素-血管紧张素系统抑制剂、影响心脏传导及电活动的药物。每4 w进行1次随访，同时在治疗前、治疗12个月后均进行常规心电图、心脏彩超、hs-CRP、肝肾功能、血清葡萄糖、血脂分析、电解质检查。两组患者的性别、年龄以及治疗前、治疗后的血压(BP)、心率(HR)等比较显示，均未达到统计学意义(P＜0.05)，具有可比性。

1.2.1 超声心动图检测 采用德国GH vivid 7 Pro多功能彩色多普勒诊断系统，探头3.5 Hz，对所有患者在治疗前、治疗后12个月后进行:测量舒张末期室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室舒张末内径、LAD、左心室射血分数(LVEF)。每个数据测量3次，取其平均值。

1.2.2 hs-CRP的检验方法 患者清晨空腹采静脉血3 ml，2 500 r/min离心10 min，分离血清，-20℃冰箱保存待测。用免疫速率散射比浊法测定hs-CRP的含量。

2 结果

2.1 两组治疗前、治疗后HR、BP差值及治疗前后各LAD、hs-CRP的比较 治疗组与对照组相比，治疗前、治疗后HR、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的差值无统计学意义(P＞0.05);LAD及hs-CRP的差值有统计学差异(P＜0.001)。见表2。

表2 两组治疗前、治疗后HR、BP差值的比较(±s)

表2 两组治疗前、治疗后HR、BP差值的比较(±s)

组别 n HR(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)hs-CRP(mol/L)LAD(cm)治疗组45 2.3±1.3 17.4±3.8 14.1±1.9 2.00±0.72 0.54±0.13对照组47 2.3±4.8 17.6±4.7 12.9±1.8 0.15±0.58 0.11±0.03 t/P值 0.041/0.702 0.723/0.712 1.021/0.243 11.365/＜0.00117.344/＜0.001

2.2 两组AF发生率的比较 对照组32例发生AF，占68.08%;治疗组15例发生AF，占33.33%，两组有统计学意义(χ2=6.903，P ＜0.05)。

3 讨论

最近研究结果提示，AF发作频率随着LAD的增大明显增高〔7〕。另现有研究表明:有炎症机制参与AF的发生、发展过程〔8，9〕。

血浆中hs-CRP升高标志着体内处于一种炎症状态，升高的hs-CRP水平减少了一氧化氮(NO)的生成，抑制血管新生，从而使心房肌细胞坏死及纤维化。炎症改变存在AF患者的心房组织中。心房心肌细胞和间质炎症过程能直接影响细胞跨膜电位，使其不稳定。再有，hs-CRP还能特异地结合磷脂酰胆碱，使肌纤维膜小囊泡上钙钠交换得到抑制，从而影响细胞膜功能，导致发生心律失常。

在AF的发生和维持过程中，作用重大的有RAAS，其可能机制为:①影响AF心房的结构重构，从而引起心房组织纤维化。②参与心房的电重构，使心房肌细胞肌浆网钙释放和细胞外钙摄取增加，进而加重房颤心房肌细胞钙超载。替米沙坦是一种新型ARB，由AT1受体介导的血管紧张素Ⅱ的生物学活性被其直接在受体水平阻断。进而影响心房的结构重构和电重构，特别是拮抗神经内分泌的过度激活，甚至可延缓逆转心房重构，进而起到预防AF发生的作用，减少阵发性AF的发作次数。

本研究结果与国内外临床研究结果一致〔10，11〕。替米沙坦预防AF发生的有效性，是通过控制血压以外的其他机制而发挥其作用的。替米沙坦作为一种新型的作用更强的血管紧张素Ⅱ受体1阻滞剂，可使RAAS的激活、炎症介质的产生得到抑制，在防止心房重构及AF反复发作有更好的疗效〔12，13〕。

在RAAS及炎症因子影响下，心房肌刺激白细胞介素(IL)-6及hs-CRP合成，IL-6和hs-CRP既可作为心房肌炎症损伤指标，参与凋亡细胞的清除，减少心房肌细胞，从而使间质纤维化加重，还对心房肌细胞的兴奋收缩耦联及心脏传导有影响，同时还使膜电位的变化直接受到影响〔14〕，进而导致减少心房肌细胞膜钙(Ca2+)通道激活及下调Ca2+通道表达，Ca2+电流密度在心房水平下降，从而缩短动作电位时程及不应期，促进功能性折返的形成，引起AF。替米沙坦阻断RAAS，使心房间质纤维化得到抑制;使交感神经活性降低，使黏附分子、炎症因子的表达受到抑制;替米沙坦具有的部分PPARγ激动剂作用也可能参与其中。这是减少AF复发率的原因之一。

在预防老年高血压患者AF的发生、LAD的缩小、hs-CRP水平的降低方面替米沙坦有一定的临床价值。新型的ARB替米沙坦能有效降低BP，同时能有效预防PAF的发生，为临床上药物治疗PAF提供了一种新的治疗观念，即治疗AF时联合非经典抗心律失常药物，也可能是一种更为合理、有效的方法。

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