两种恩替卡韦治疗对慢性乙型肝炎患者肝脏组织学变化的影响

项时昊 杜心芳 马海芬 (宁波市北仑区人民医院消化科，浙江 宁波 35800)

据2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查，我国约1.1亿人为乙型肝炎病毒(HBV)携带者，其中20% ～25%的人是慢性乙型肝炎患者，每年约有30万人死于乙型肝炎相关性疾病。慢性乙型肝炎抗病毒治疗是关键。恩替卡韦片是新一代核苷类似物，具有高效抗病毒作用且副作用小。恩替卡韦分散片是一种不同于普通片剂的国产新剂型，本研究比较两种片剂抗病毒效果及对肝组织学的改变情况。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2010年5月至2012年11月我院收治的44例慢性乙型肝炎患者，随机分成两组。实验组22例，男16例，女6例，年龄26.9～69.4〔平均(34.12±7.4)〕岁，病程(7.15±9.36)年，HBV DNA水平(log10IU/ml)7.10±1.11;对照组22例，男15例，女7例，年龄27.2～54.2〔平均(35.69±8.13)〕岁，病程(7.31±10.01)年，HBV DNA水平(log10IU/ml)7.20±1.07。入选时两组患者年龄、性别、病程、HBV DNA水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性。诊断均符合2005年慢性乙型肝炎防治指南〔1〕的诊断标准。所有患者均签署知情同意书。

入选标准:①年龄≥18岁;②HBV表面抗原(HBsAg)阳性超过半年;③血清HBV DNA≥105IU/ml;④谷丙转氨酶(ALT)是正常上限的2～10倍;⑤血清总胆红素≤正常上限的2倍。

排除标准:①6个月内接受过核苷类似物、干扰素治疗;②合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)感染;③合并肝硬化、妊娠、甲状腺功能亢进、自身免疫性疾病，严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病。

1.2 治疗方法 实验组采用恩替卡韦分散片(江苏正大天睛医药公司，0.5 mg/片)，1次/d，1片/次。对照组采用恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，0.5 mg/片)，1 次/d，1 片/次。

1.3 观察方法 所有病例在治疗前及治疗48 w后各作一次肝组织学检查，观察实验组及对照组肝组织学改变均在超声引导下进行肝穿刺，采用美国MAGNUM活检枪，16 G一次性活检针。肝组织标本长约2.0 cm，4%甲醛固定，常规石蜡包埋，组织切片，分别行HE染色和网状纤维染色。炎症活动度和纤维化程度评分采用Ishak评分系统〔2〕。同时观察治疗前后血HBV DNA、ALT的变化。HBV DNA水平测定采用 PCR法(HBV DNA滴度精度＜1 000 IU/ml)。肝功能指标检测采用Olympus全自动生化分析仪。

1.4 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料用χ2检验。

2 结果

2.1 治疗前后肝组织学改变情况 实验组与对照组治疗前后肝组织炎症活动度、纤维化程度均有改善(P＜0.05);两组组间比较治疗前后均无统计学差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 HBV DNA变化情况 两组所有病例治疗48 w后HBV DNA水平低于基线水平。

2.3 ALT复常率 治疗48 w时，实验组与对照组ALT复常率均为95.45%(21/22)。

表1 恩替卡韦分散片与恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎前后肝组织学评分(±s)

表1 恩替卡韦分散片与恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎前后肝组织学评分(±s)

组别 n 炎症活动度治疗前 治疗后 t值 P值 纤维化程度治疗前 治疗后 t值 P值实验组 22 7.77±2.02 3.14±1.08 12.964 ＜0.05 3.41±0.85 1.41±0.80 13.897 ＜0.05对照组 22 7.86±1.93 3.00±1.02 12.410 ＜0.05 3.32±0.57 1.32±0.57 13.594 ＜0.05

3 讨论

恩替卡韦是一种核苷类衍生物，既往研究〔3〕表明其抗HBV的疗效显著，耐药率低，且患者对恩替卡韦的耐受性良好。慢性乙型肝炎治疗的目标〔4〕是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。HBV复制是慢性乙型肝炎进展为肝纤维化甚至肝硬化的关键，目前有研究〔5，6〕表明恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎后，肝组织的炎症活动度及纤维化程度均有明显改善。本研究结果与既往研究相符。

恩替卡韦分散片是一种国产新剂型的恩替卡韦，既往研究〔7，8〕表明其治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性与恩替卡韦片无差异，本研究结果相似。目前国内尚未见到有关恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎后肝组织学变化的研究。本研究结果表明恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎后，患者的肝组织炎症活动度及纤维化程度均得到明显改善，且与恩替卡韦片比较无明显差异，效果确切。另外，恩替卡韦分散片在费用上较恩替卡韦片明显减少，有更好的社会经济效益，值得临床推广。

1 中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南〔J〕.中华肝脏病杂志，2005;13(12):881-91.

2 Schaff Z.The value of liver biopsy in chronic hepatitis〔J〕.Orv Hetil，2011;152(22):856-8.

3 Yokosuka O，Takaguchi K，Fujioka S，et al.Long-term use of entecavir in nucleoside-naive Japanese patients with chronic hepatitis B infection〔J〕.J Hepatol，2010;52(6):791-9.

4 中华医学会肝病学分会中华医学会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中华内科杂志，2011;50(2):168-78.

5 周舜辉，夏淑林，杜心芳.慢性乙型肝炎肝纤维化重度患者恩替卡韦治疗3年后肝组织学变化〔J〕.现代实用医学，2012;24(3):289-91.

6 俞 萍，黄利华，丁 虹，等.恩替卡韦治疗前后慢性乙型肝炎患者的肝组织学变化〔J〕.中华传染病杂志，2010;28(2):120-2.

7 杨国亚，张玉琴，陈 科，等.恩替卡韦分散片初始治疗慢性乙型肝炎52例临床分析〔J〕.中国医药指南，2011;9(36):371-3.

8 徐京杭，于岩岩，斯崇文，等.马来酸恩替卡韦片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的随机、双盲、双模拟对照、多中心临床研究48周结果〔J〕.中华肝脏病杂志，2012;20(7):512-6.