重复经颅磁刺激对精神分裂症患者磁共振波谱和疗效的影响☆

甘景梨段惠峰 杨家明史振娟高存友曹丽娟祝希泉梁学军赵兰民张夏莲

精神分裂症的质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）研究发现，患者多个脑区如前额叶、丘脑、海马、扣带回等存在N-乙酰基天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）与肌酸复合物（creatine compounds，Cr）比值低于正常人，可能存在神经元的损害[1-4]。抗精神病药物可以增加精神分裂症患者前额叶和丘脑的NAA浓度[5]，改善阴性症状、阳性症状和认知功能，患者NAA浓度与临床症状密切相关[6]。高频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以提高皮层的兴奋性[7]，改善精神分裂症患者的阴性症状和认知功能[8-9]。脑成像技术与rTMS结合，可以直接监控rTMS在大脑中产生的作用，指导科学研究和临床应用。因此，本研究假设rTMS的作用机制也可能通过调整脑内NAA浓度而达到治疗效果。本研究应用多体素1H-MRS分析10Hz rTMS治疗前后，精神分裂症患者前额叶和丘脑神经生化物质代谢的变化，以探讨rTMS对神经生化代谢物质的影响和治疗效果，并与药物治疗进行比对以验证该假设。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年9月至2013年3月在全军精神疾病防治研究所住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）精神分裂症诊断标准；②入组前14d内未服用过抗精神病药物，无长效抗精神病药物使用史，阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥60分；③年龄18～45岁，右利手；④配合检查。排除标准：①MRI发现存在脑器质性病变者；②伴有严重躯体疾病者，如心、肝、肾等疾患或内分泌疾病等；③有改良电抽搐治疗（modified electroconvulsive therapy，MECT）或rTMS治疗史者；④有rTMS禁忌症者；③物质或酒精依赖、精神发育迟滞者；④妊娠期或哺乳期女性。共入组68例，根据入院顺序编号，按照随机数字表法分为研究组和对照组。研究组35例，其中男22例，女13例；年龄18～44（25.1±4.4）岁；受教育年限 8～15（12.2±2.9）年；口腔温度36.6～37.2（36.9±0.2）℃；病程3～40个月，中位数为17个月。对照组33例，其中男22例，女11例；年龄 18～45（25.3±4.6）岁；受教育年限 7～14（11.8±2.6）年；口腔温度36.6～37.2（36.9±0.3）℃；病程2～45个月，中位数为11个月。2组的性别构成（χ2=0.11，P=0.74）、年龄（t=0.18，P=0.85）、受教育年限（t=0.60，P=0.55）、口腔温度（t=0.16，P=0.87）、病程（Z=1.72，P=0.08）的差异均无统计学意义。

本研究得到解放军第九十一中心医院伦理委员会批准。由2位精神科主治医师根据入组标准及排除标准面检确定研究对象，经研究对象或其监护人知情同意并签字。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 研究组联合应用利培酮片和rTMS治疗，对照组只给予利培酮片口服。利培酮片（维思通，西安杨森制药有限公司生产，1mg，片剂）起始剂量1mg/d，逐渐增至最大治疗剂量4～6mg/d。以最大疗效和最小不良反应为用药原则，由经治医师依据患者的症状及对治疗的反应调整药物剂量[11]。

研究组rTMS治疗使用英国Magstim公司生产的Rapid2经颅磁刺激仪，“8”字型刺激线圈。采用100%的运动阈值（motor threshold，MT），MT为通过刺激运动皮质区引起对侧拇指抽动的最小值。治疗部位选择左侧前额叶背外侧（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），通过10/20国际脑电图标准电极放置法，选取F3点。将线圈紧贴头皮放置，采用10Hz的高频刺激，20序列，每序列4s，刺激间隔56s，每次治疗持续约20min，每周连续5次，共20次。

治疗期间出现不良反应时以抗精神病药物剂量的调整为主，若出现明显药物不良反应，积极给予单次对症处理，原则上影响脑内乙酰胆碱代谢的药物尽量少用。

1.2.2 MRI及1H-MRS检查 所有患者入组后治疗前和治疗4周后分别进行MRS检查。检查时间统一安排在16:30～18:00，检查室温度18～22℃。采用德国Siemens Avanto l.5T超导型MRI成像系统，脑区定位、感兴趣区选择、检查时间均严格按照文献[6]的方法完成，先行在轴位T1加权成像上定位，选取双侧前额叶和双侧丘脑对称部位相同容积的感兴趣区（region of interest，ROI），保证同一受检者左右侧及不同受检者之间的一致性，采用1个体素10mm×10mm×15mm体积为测量单位。前额叶选取双侧侧脑室前角的前方白质区，并避开脑沟和侧脑室前角内脑脊液的影响，丘脑选取侧脑室后角的前方。分析指标为NAA/Cr、胆碱复合物/肌酸复合物（Cho/Cr）。

1.2.3 临床症状及安全性评估 采用PANSS分别于患者治疗前和治疗4周后评估临床症状，由经过培训的2位主治医师完成，组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）值为 0.86，研究数据采用2人评分的平均值。以PANSS减分率[减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%]作为疗效评价的指标，PANSS减分率≥50%为有效，20%～50%为改善，＜20%为无效[10]。治疗过程中的不良反应采用治疗中需处理的不良反应症状量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评估[11]。所有患者于治疗前后均接受血常规、血糖、肝肾功能、心电图和脑电图检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0进行统计分析。2组间治疗效果、不良反应的比较采用χ2检验；一般资料、治疗剂量、TESS评分的比较应用独立样本t检验；2组NAA/Cr、Cho/Cr代谢物比值和PANSS量表得分等治疗前后的数据应用重复测量数据的方差分析，自身治疗前后的比较应用配t检验。检验水准ɑ为0.05，双侧检验。

2 结果

2.11H-MRS代谢指标比较 左侧前额叶（F时间=4.21，P=0.04）及左侧丘脑（F时间=4.13，P=0.04）NAA/Cr值的时间效应有统计学意义，NAA/Cr值、Cho/Cr值的分组效应、时间与分组的交互效应均无统计学意义（P＞0.05）。进一步比较分析，研究组治疗后左侧前额叶（t＝2.18，P=0.03）、左侧丘脑（t＝2.16，P=0.03）NAA/Cr值高于治疗前，差异有统计学意义；对照组治疗后与治疗前比较，左侧前额叶、左侧丘脑NAA/Cr值的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 治疗效果比较 PANSS总分（F时间=9.27，P＜0.01）、阳性症状分（F时间=7.25，P＜0.01）、阴性症状分（F时间=8.23，P＜0.01）及一般病理分（F时间=9.86，P＜0.01）的时间效应有统计学意义，分组效应、时间与分组的交互效应无统计学意义（P＞0.05）。进一步比较分析，研究组、对照组治疗后PANSS总分及各因子分均低于治疗前，差异有统计学意义（均P＜0.01）。见表2。

研究组利培酮平均治疗剂量（3.07±0.32）mg/d、最大剂量（3.43±0.38）mg/d，对照组平均治疗剂量（3.66±0.32）mg/d、最大剂量（4.32±0.43）mg/d。2组间平均治疗剂量（t=7.60，P＜0.01）和最大剂量（t=9.06，P＜0.01）差异有统计学意义。研究组治疗有效22例，改善10例，无效3例；对照组治疗有效20例，改善9例，无效4例。2组治疗效果无统计学差异（χ2=0.23，P=0.89）。

2.3 安全性比较 治疗前后研究组、对照组的血常规、血糖、肝肾功能、心电图、脑电图，均无明显异常。治疗过程中2组患者均未使用盐酸苯海索片，不良反应程度均较轻微，部分自行缓解，部分经相应处理明显减轻。研究组副反应的发生率为12/35，对照组为12/33，2组间差异无统计学意义（χ2=0.03，P=0.86）。治疗后研究组TESS总分（6.12±2.48）分，对照组（7.14±2.30）分，2组无统计学差异（t=1.77，P=0.08）。

表1 研究组与对照组1H-MRS代谢指标（±s）

表1 研究组与对照组1H-MRS代谢指标（±s）

1）与治疗前比较，经配对 t检验，P＜0.05

组别研究组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n NAA/Cr左前额叶 右前额叶Cho/Cr左前额叶 右前额叶NAA/Cr左丘脑 右丘脑Cho/Cr左丘脑 右丘脑35 35 1.40±0.30 1.56±0.321)1.37±0.28 1.48±0.30 1.13±0.20 1.07±0.19 1.10±0.19 1.08±0.18 1.39±0.31 1.55±0.321)1.41±0.31 1.49±0.33 1.14±0.18 1.09±0.17 1.12±0.19 1.11±0.17 1.14±0.21 1.10±0.19 33 33 1.39±0.31 1.47±0.34 1.40±0.32 1.47±0.33 1.11±0.22 1.09±0.19 1.12±0.19 1.10±0.20 1.40±0.32 1.49±0.29 1.43±0.31 1.49±0.29 1.15±0.20 1.08±0.21

表2 研究组与对照组治疗前后PANSS评分比较（分，±s）

表2 研究组与对照组治疗前后PANSS评分比较（分，±s）

1）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.01

组别研究组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 总分 阳性症状分 阴性症状分 一般病理分35 35 86.11±9.63 47.78±6.141)20.11±5.52 13.24±2.531)21.30±4.68 12.23±2.611)44.69±6.42 22.29±4.081)33 33 85.18±10.1 48.93±6.881)19.51±5.17 14.04±2.761)21.27±4.77 13.58±3.401)44.39±6.81 21.31±4.721)

3 讨论

抗精神病药物的研究发现，精神分裂症患者治疗后前额叶、前扣带回的NAA/Cr值、Cho/Cr值均无明显改变[12-14]；单一应用利培酮片治疗后，精神分裂症首发患者前额叶和丘脑的NAA/Cr值、Cho/Cr值均无显著改变[15]。本研究结果显示，单用利培酮治疗4周，精神分裂症患者前额叶和丘脑的NAA/Cr值、Cho/Cr值均无明显变化，与上述研究结果一致。有研究发现，非典型抗精神病药物可能通过增加脑区和不同细胞培养物中脑源性神经生长因子的表达，抑制神经异常兴奋的损害，增加神经可塑性，而具有神经保护作用[16-17]。但是，本研究中药物治疗4周后NAA/Cr值较治疗前增加不明显，并未表现出明显的神经保护作用，分析很可能与治疗周期较短有关，单纯应用利培酮治疗4周对精神分裂症患者1H-MRS的影响可能不明显，抗精神病药物的神经元保护作用暂未表现出来。

目前，利培酮联合rTMS治疗对精神分裂症患者1H-MRS代谢指标变化影响的研究未见有报道。本研究结果发现，与治疗前比较，应用利培酮联合rTMS治疗的精神分裂症患者左侧前额叶和左侧丘脑的NAA/Cr值升高，提示经过4周治疗，神经元损害得到一定的改善。本研究中治疗后患者的左侧前额叶、左侧丘脑NAA/Cr值的时间效应有统计学意义，说明患者治疗后左侧前额叶、左侧丘脑的NAA/Cr值增加。由于仅给予利培酮治疗4周，未对脑神经生化代谢物质产生明显影响，因此似可说明左侧前额叶和左侧丘脑神经元损害的改善与应用rTMS有关：rTMS可能促进药物更好地发挥抗精神病作用，修复神经元；也可能具有独立作用，促进神经元功能和（或）结构的修复。分析rTMS的作用很可能与以下因素有关：TMS可促进脑缺血大鼠神经元增殖和功能改善[18]；能够抑制大鼠缺血—再灌注损伤急性期单胺类神经递质的过量释放，从而减轻单胺类神经递质对神经细胞的毒性作用，保护脑组织[19]；促进体外培养的海马原代神经元突起生长[20]。

本研究显示，经过利培酮联合rTMS治疗的精神分裂症患者，未见有明显的不良反应，治疗效果、不良反应的发生均与单用利培酮治疗相当，而利培酮的平均剂量及最大剂量均小于单用利培酮治疗组。因此，抗精神病药物联合应用rTMS能有效地改善精神分裂症患者的临床症状，可以减少抗精神病药物的治疗剂量。rTMS与药物联合应用，可以避免药物合用时的相互作用，有可能增强患者对药物的敏感性。但本研究尚缺少与单一应用rTMS治疗的比较，无法区分NAA/Cr值的变化是rTMS的直接作用，还是rTMS与利培酮的协同作用，且治疗周期较短，样本量较小，缺乏rTMS不同刺激部位的比较。因此，增加独立应用rTMS治疗的研究，延长研究周期，增加样本量，选择合适的刺激参数，探讨最佳刺激部位是今后研究努力的方向之一。

[1]Ohrmann P,Siegmund A,Suslow T,et al.Cognitive impairment and in vivo metabolites in first-episode neuroleptic-naive and chronic medicated schizophrenic patients:a proton magnetic resonance spectroscopy study[J].J Psychiatr Res,2007,41(8):625-634.

[2]姚雪峰,赵洪洋.慢性精神分裂症患者双侧海马磁共振质子波谱成像研究[J].广州药学院学报,2009,25(5):534-537.

[3]Shimizu E,Hashimoto K,Ochi S,et al.Posterior cingulate gyrus metabolic changes in chronic schizophrenia with generalized cognitive deficits[J].J Psychiatr Res,2007,41(1):49-56.

[4]甘景梨,段惠峰,杨家明,等.精神分裂症患者前额叶和丘脑质子磁共振波谱研究[J].中华精神科杂志,2009,42(3):142-145.

[5]Szulc A,Waszkiewicz N,Bibulowicz D,et al.Proton magnetic resonance spectroscopy changes after antipsychotic treatment[J].Curr Med Chem,2013,20(3):414-427.

[6]甘景梨,段惠峰,杨家明,等.精神分裂症患者脑部质子波谱特点及其与临床症状的关系[J].中国神经精神疾病杂志,2009,35(6):359-362.

[7]Terao Y,Ugawa Y.Basic mechanisms of TMS[J].J Clin Neurophysiol,2002,19(4):322-343.

[8]Prikryl R,Mikl M,Prikrylova,et al.Does repetitive transcranial magnetic stimulation have a positive effect on working memory and neuronal activation in treatment of negative symptoms of schizophrenia?[J].Neuro Endocrinol Lett,2012,33(1):90-97.

[9]Farzan F,Barr MS,Sun Y,et al.Transcranial magnetic stimula-tion on the modulation of gamma oscillations in schizophrenia[J].Ann N Y Acad Sci,2012,1265:25-35.

[10]罗炯,马辛,母生梅,等.注射用利培酮微球治疗精神分裂症的疗效和安全性研究[J].中华精神科杂志,2010,43(1):14-18.

[11]张明园.精神科评定量表手册[M].2版.长沙:湖南科学技术出版社,1998:81-93,197-202.

[12]Szulc A,Galińska B,Tarasów E,et al.N-acetylaspartate(NAA)levels in selected areas of the brain in patients with chronic schizophrenia treated with typical and atypical neuroleptics:a proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)study[J].Med Sci Monit,2007,13(1):17-22.

[13]Szulc A,Galińska B,Tarasów E,et al.The influence of atypical antipsychotics on brain functioning in schizophrenia.A proton magnetic resonance study[J].Psychiatr Pol,2010,44(3):415-426.

[14]Bustillo JR,Rowland LM,Mullins P,et al.1H-MRS at 4 Tesla in minimally treated early schizophrenia[J].Mol Psychiatry,2010,15(6):626-636.

[15]甘景梨,段惠峰,杨家明,等.不同性别首发精神分裂症患者前额叶和丘脑质子波谱的比较研究[J].中国神经精神疾病杂志,2010,36(11):654-657.

[16]Hunsberger J,Austin DR,Henter ID,et al.The neurotrophic and neuroprotective effects of psychotropic agents[J].Dialogues Clin Neurosci,2009,11(3):333-348.

[17]Keilhoff G,Grecksch G,Bernstein HG,et al.Risperidone and haloperidol promote survival of stem cells in the rat hippocampus[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2010,260(2):151-162.

[18]梅元武,刘传玉,张小乔.经颅磁刺激治疗对脑梗死大鼠健侧感觉运动皮质锥体细胞树突和突触结构的影响[J].中华医学杂志,2006,86(37):2639-2642.

[19]余锋,赵合庆,孙永安.经颅磁刺激对脑缺血-再灌注大鼠急性期脑内单胺类神经递质含量的影响[J].中国脑血管杂志,2007,4(2):76-80.

[20]王彦永,马琳,马晓伟,等.经颅磁刺激对海马原代神经元突起生长的影响[J].中国全科医学,2011,14(18):2051-2054.