路优泰对2型糖尿病合并抑郁症胰岛素抵抗的影响

孙亚东，马 彦，赵巧丹，林永丽，姜艳静，薛淑云 (吉林省人民医院，吉林 长春 130021)

抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。2型糖尿病(T2DM)的发病机理为胰岛素分泌绝对或相对不足和胰岛素抵抗所致，目前发病率已达到10%左右，已成为继肿瘤及心脑血管病之后第三大严重危害人们身体健康的疾病。近年来国内外研究报道，糖尿病患者合并抑郁症的发病率明显高于正常人，尤其是血糖控制差、合并有慢性并发症的老年糖尿病患者，而血糖控制不良又可加重抑郁。抑郁状态可使患者的机体处于应激状态，致胰高血糖素升高，机体对胰岛素的敏感性降低，进而诱发胰岛素抵抗［1］，增加了糖尿病并发症的发生。路优泰是植物提取物，广泛应用于临床抑郁症治疗。但路优泰在治疗中对2型糖尿病本身影响的机制目前尚不明确。本研究通过观察治疗前后代表胰岛β-cell分泌功能及胰岛素抵抗的指标 C-P、INS、GHbA1C、HOMA-β-cell、HOMA-IR等，判定其临床意义，并进一步探讨路优泰对胰岛素抵抗影响的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料:本研究共入选30例单纯T2DM患者及60例T2DM合并抑郁症患者，其临床资料填入统一的调查表。入选病例均来自本科室2006年1月～2006年12月门诊及住院患者。入选条件:男、女比例适当，年龄均＜65岁，糖尿病诊断及分型根据1999年WHO的T2DM诊断标准;抑郁症诊断以汉米尔顿抑郁量表(HRSD)及自评抑郁量表(SDS)为标准。所有病例发病以来未行任何抗抑郁药物治疗，无应激状态，无心脑血管病变，无严重肝肾功能损伤，排除其他影响糖代谢的疾病。以30例单纯T2DM为对照组(Ⅰ组)，男15例，女15例，年龄(53.1±11.9)岁;60例T2DM合并抑郁症患者根据病情，基本匹配分为两组:治疗组(Ⅱ组)30例，男17例、女13例，年龄(52.8±12.9)岁，以路优泰300 mg，2次/d口服;非治疗组(Ⅲ组)，男16例，女14例，年龄(51.9±12.3)岁，不服用任何抗抑郁药物。三组所有病例均采用人胰岛素类似物Aspart(诺和锐，丹麦产)，进行个体化降糖治疗，以空腹血糖≤6.0 mmol/L、餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L为糖尿病控制目标。三组间在年龄、性别、种族等因素上保持齐同可比性。

1.2 研究方法:测定入选者身高、体重，计算体重指数(BMI)。受检者平卧10 min后，用汞柱血压计测量坐位右上肢血压2次，取两次读数平均值。空腹12 h后次晨抽取静脉血。血糖检测采用葡萄糖氧化酶法。GHbA1C用微柱层析法测定。所有患者均收入院治疗，饮食控制1～3 d后，次晨空腹采静脉血检测血糖(葡萄糖氧化酶法)、HbA1c(美国Bio-Rad-10血红蛋白A1c测定仪应用离子交换高效液相色谱法测定)、胰岛素、C肽(中国原子能科学研究院提供试剂盒应用放免法测定)及肝功能、肾功能(全自动生化分析仪)。用德国倍朗血糖仪(葡萄糖氧化酶法)监测全天血糖，以 FPG＜6.1 mmol/L、PPG＜8.0 mmol/L以及HbA1C＜6.5%为血糖控制目标。CSII治疗12周后，停用胰岛素，患者仅坚持饮食及运动治疗。次晨空腹重复上述检查。用稳态模型(Homa)评估胰岛素抵抗和β细胞功能。用Homa计算胰岛素抵抗(Homa-IR=FPG×空腹胰岛素/22.5)和β细胞功能［Homa-β=20×空腹胰岛素/(FPG-3.5)］。所有患者一直坚持饮食及运动治疗并随访8周:患者自行监测，若停用胰岛素泵1周内FPG＜7.0 mmol/L，2hPG≤11.0 mmol/L者视为治疗成功者，监测过程中FPG＞7.0 mmol/L和(或)2hPG＞11.0 mmol/L超过2次视为治疗失败者，加用口服降糖药并继续随访。所有研究对象每3个月来院检查肝功及肾功、HbA1c、空腹及餐后2h血糖、胰岛功能、记录体重变化。

2 结果

2.1 对照组、非治疗组、治疗组各临床指标的比较:见表1。表明各组患者在治疗前后各项临床指标均较前好转，以治疗组好转最明显，疗效最好。

表1 各组患者治疗前后各项观察指标比较(±s)

表1 各组患者治疗前后各项观察指标比较(±s)

组别 HbAIC(%) FG(mmol/L)PG2h(mmol/L)治疗组 治疗前8.4±0.9 9.25±2.18 12.54±0.83治疗后 7.2±1.3 6.36±2.24 8.98±1.96非治疗组 治疗前 8.1±1.1 9.82±1.92 13.62±0.92治疗后 7.8±1.2 8.27±1.56 10.14±1.28对照组 治疗前 7.9±1.5 9.31±1.97 11.75±2.14治疗后7.4±1.1 7.42±1.53 9.27±1.69

2.2 治疗组胰岛素抵抗相关指标的简单分析及回归分析:见表2。经过治疗后胰岛素抵抗减轻，且差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 治疗前后胰岛素抵抗相关指标对比(±s)

表2 治疗前后胰岛素抵抗相关指标对比(±s)

项目 治疗前 治疗后 治疗后6周 治疗后12周 P值HOMA-IR 4.87±1.47 2.27±0.92 1.85±0.83 1.68±0.72 ＜0.05 Homa-β 43.76±13.95 90.15±16.8 107.43±17.31 109.37±15.32 ＜0.001

2.3 路优泰治疗情况进行简单相关及多元逐步回归分析:见表3～4。路优泰治疗后患者的HRSD及SDS评分较治疗前明显改善，两组间比较，治疗组明显优于非治疗组，差异有统计学意义。

表3 治疗前后HRSD评分的比较(±s)

表3 治疗前后HRSD评分的比较(±s)

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表4 治疗前后SDS评分的比较(±s)

表4 治疗前后SDS评分的比较(±s)

组别 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组66.29±7.38 45.81±5.92 2.94 ＜0.05非治疗组61.37±9.84 58.79±4.65 2.51 ＜0.05

3 讨论

T2DM易伴发抑郁的病因尚未完全阐明，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能失衡、皮质醇分泌节律紊乱、胰岛素抵抗、肥胖等诸多种因素有关。目前认为2型糖尿病患者血糖增高导致机体出现应激样反应，使血浆皮质醇、胰高血糖素、生长素等增多，并且长期的高血糖引发皮质醇活性的改变，使患者出现抑郁情绪或抑郁症。与此同时，2型糖尿病患者血糖控制不良、严格的饮食、锻炼要求和高昂的治疗费也极易导致患者产生抑郁情绪或抑郁症。抑郁症一方面可使患者因情绪低落焦虑导致进食不规律，躯体活动减少，治疗依从性差导致患者血糖控制不佳，另一方面又可以诱发神经内分泌如肾上腺皮质轴或自主神经系统活性的增高也会引起患者腹部脂肪沉积，向心性肥胖，高脂血症、胰岛素敏感性下降等胰岛素抵抗综合征使患者血糖升高。Dintenfass［2］研究表明，抑郁症患者的血液黏滞因素升上，血浆黏度、红细胞聚集等因素比正常人显著升高。然而血液黏度的增加，红细胞变形能力的下降，可以导致微循环障碍，严重影响骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，增加胰岛素抵抗［3］。伴有抑郁症的糖尿病患者血糖控制不佳、微血管和大血管并发症明显高于非抑郁糖尿病患者。有证据表明抑郁、焦虑等负性情绪降低了糖尿病患者的自我管理能力和对医嘱的依从性，处理人际关系的能力及生活自理能力下降，这些影响会导致患者病情恶化。可见，2型糖尿病与抑郁症之间有着密切的联系，本研究旨在研究应用路优泰对2型糖尿病合并抑郁症的患者进行抗抑郁治疗后其胰岛功能的变化，进而讨论路优泰对2型糖尿病合并抑郁症患者胰岛素抵抗的影响。

近年来的研究认为［4-5］，金丝桃素和贯叶金丝桃素可能是圣·约翰草提取物抗抑郁的关键成分。圣·约翰草提取物片(路优泰)具有多重抗抑郁作用，其中的金丝桃素(hypericin)和贯叶金丝桃素(hyperforin)可同时抑制突触前膜对去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)的重吸收，使突触间隙内三种神经递质的浓度增加，其抗抑郁效果已得到证实［6～7］。国外 Fann 等［8］研究表明，抗抑郁治疗不仅能有效缓解抑郁症状，而且能防止脑细胞死亡和促进与记忆相关区域的神经细胞再生。另外，体内实验表明，贯叶金丝桃素可上调脑内5-HT受体，发挥其抗抑郁作用。提取物其他未知部分可抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)和白细胞介素的释放。许多临床研究表明，圣·约翰草提取物对轻、中度抑郁症有肯定的疗效。改善抑郁症状后明显增加了患者的运动时间和频率，使患者体重减轻，三酰甘油降低，从而使患者胰岛素抵抗得到改善。有研究认为，运动可以使骨骼肌细胞膜上的胰岛素受体数量增加，从而增加了胰岛素的结合力，进而增加了胰岛素的敏感性，改善了胰岛素抵抗［9］。本研究结果表明:三组患者给予相似的常规治疗后，治疗组较非治疗组HbA1c、FG、PG2 h下降更显著，胰岛功能明显改善，抑郁情绪明显好转，对治疗的依从性明显增加。而非治疗组患者的治疗依从性及各项血糖指标达标相对较差，说明抑郁症可能影响了糖尿病的治疗效果，与国内外研究结果相一致。在用药安全性方面，治疗组患者无严重不良反应发生，均能很好耐受。

总之，2型糖尿病患者易并发抑郁症，是社会心理、神经内分泌、神经生化、神经免疫等多种因素所致，抑郁症的患者对糖尿病治疗的依从性明显下降，将影响糖尿病治疗过程中各项指标的达标，而血糖控制不良又可加重抑郁症状，二者相互促进，易致恶性循环［10～11］。因此，对此类患者我们应积极给予心理治疗，必要时加用抗抑郁药物以改善抑郁症状，从而有利于血糖的良好控制，延缓糖尿病及防止并发症的发生、发展。糖尿病重要的并发症之一糖尿病肾病(MAU)与脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗及微血管病变关系密切。因此，早期应重视2型糖尿病合并抑郁症患者的抗抑郁治疗，改善胰岛素抵抗，有效控制血糖及脂类代谢的紊乱，从而减少糖尿病患者心血管并发症和终末期肾病的发生，对糖尿病的治疗具有重要意义。

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［2］ Dintenfass L著，廖福龙，翁维良译，血液流变学在诊断及预防医学中的应用［M］.北京科学出版社，1981:248-262.

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［5］ Muller WE， Singer A， Wornemarn M， et al.Hyperforinrepresentsthe neurotransmitter reuptakeinhibiting constituent of hypericumextract［J］.Pharmacopsychiatry，1998，31(Suppl1):16.

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［9］ 衣雪洁.运动对胰岛素相关疾病的影响［J］.沈阳体育学院学报，2005，24(2):8.

［10］ 段智娟，李 静，杨 蓉.初诊2型糖尿病患者空腹血糖水平与抑郁状态相关性探讨［J］.现代诊断与治疗，2010，21(4):205.

［11］ 喻正科，陈志红，颜 旭.补脾益肾方为主治疗2型糖尿病45例临床观察［J］.湖南中医杂志，2011，27(5):20.