前列地尔联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病的效果观察

李 玥 韦小玲

北京市第二医院内科，北京 100031

随着糖尿病治疗的不断改进，患者的生命明显地延长，然而糖尿病的各种慢性并发症，包括糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发生率却明显增高。DN是糖尿病常见的微血管并发症之一，在糖尿病人群中的发病率为20%～40%，一旦出现持续性蛋白尿，肾功能将进行性恶化难以逆转，伴终末期肾病的5年生存率约小于20%[1]，是糖尿病患者的主要死因，因此，对于早期DN的干预尤为重要。

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物能改善肾小球灌注压，减少蛋白尿的发生率，减缓DN的发生、发展，保护肾功能，现已经成为DN的常规治疗药[2]。前列地尔即前列腺素E1，普遍应用于动脉狭窄性疾病。对于DN，通过扩张肾血管，改善肾组织缺氧以及抑制血小板聚集，防止肾小球内血栓形成，防止肾小球硬化及减少蛋白尿，保护肾功能。在有效降糖、充分应用ARB 类药物的基础上，联合应用前列地尔是否能更进一步减少尿蛋白量,延缓DN的发展，是很有意义的药物治疗问题。本研究采用前列地尔联合缬沙坦治疗早期DN 患者，观察对早期DN的治疗效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年9月～2011年10月北京市第二医院内科门诊糖尿病患者70例（均符合WHO1999年诊断标准），病程在10年左右，胰岛素治疗在2年以上，有或没有配合口服药物治疗，近3个月血糖控制良好。查24 h尿等项目，诊断为早期 DN（微量白蛋白尿期）（30～300 mg/24 h）。其中男33例，女37例。所有患者均排除如酮症酸中毒、泌尿系感染、运动、原发性高血压、心衰等可引起微量白蛋白尿的情况。肝、肾功能正常。研究经我院伦理委员会审批通过，所有入选患者均签署知情同意书。入选患者分为三组：缬沙坦治疗组24例，前列地尔治疗组24例，联合治疗组22例。三组患者年龄、体重指数、病程等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组一般资料比较（±s）

表1 三组一般资料比较（±s）

组别 年龄（岁）病程（年）体重指数（kg/m2）缬沙坦治疗组（n=24）前列地尔治疗组（n=24）联合治疗组（n=22）58±7 56±5 55±6 13±3 12±4 11±3 20.5 ±1.8 20.6 ±1.9 21.1 ±2.2

表2 三组治疗前后血糖、血压、血清肌酐的变化比较（±s）

表2 三组治疗前后血糖、血压、血清肌酐的变化比较（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

组别 空腹血糖（mmol/L）餐后2 h 血糖（mmol/L）收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）血肌酐（μmol/L）缬沙坦治疗组（n=24）治疗前治疗后前列地尔治疗组（n=24）治疗前治疗后联合治疗组（n=22）治疗前治疗后6.5±0.9 6.4±0.5 6.3±0.5 6.3±0.8 6.1±0.9 6.5±0.9 7.8±1.0 7.4±1.2 7.6±0.8 7.7±0.7 7.5±1.3 7.8±1.5 132.1±5.7 128.2±6.2 134.2±5.9 129.3±6.3 135.5±4.7 129.2±4.6 78.3 ±6.0 72.5 ±6.5 80.1 ±5.7 78.2 ±6.2 84.7 ±6.5 81.1 ±6.6 110.73 ±28.11 99.26 ±34.15 113.26 ±25.65 109.46 ±21.55 111.66 ±30.11 104.58 ±24.31

1.2 治疗方法

三组均在糖尿病教育、合理饮食的基础上继续原胰岛素及口服药等治疗，使空腹血糖小于7 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.5 mmol/L。缬沙坦治疗组24例，给予缬沙坦胶囊（商品名：穗悦，北京赛科药业有限公司，批号1109001）80 mg，1次/d，口服，疗程4周；前列地尔治疗组24例，给予前列地尔注射液（商品名：益脉宁，本溪雷龙药业有限公司，批号 20110906）10 μg，1 次/d，静脉注射，疗程 14 d；联合治疗组给予两药联合治疗，治法相同。

1.3 观察项目

4周后观察治疗前后患者血糖、血压，尿微量白蛋白（UAlb）、血肌酐（Scr）水平。

1.4 统计学方法

由SPSS 19.0 软件处理，所有数据以均数±标准差（±s）表示，配对数据差异采用t检验；不同治疗组间差异采用方差分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后血糖、血压、血清肌酐的变化比较

三组空腹血糖、餐后2 h 血糖、收缩压、舒张压、Scr值治疗前后组内、组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2 三组治疗前后24 h尿微量白蛋白水平比较

三组治疗后24 h UAlb均较治疗前明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）。三组UAlb 下降值比较，联合治疗组＞前列地尔治疗组＞缬沙坦治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 三组治疗前后24 h尿微量白蛋白水平比较（mg/24 h，±s）

表3 三组治疗前后24 h尿微量白蛋白水平比较（mg/24 h，±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与前列地尔治疗组比较，①P＜0.01；与联合治疗组比较，②P＜0.05

组别 治疗前 治疗后 下降值缬沙坦治疗组（n=24）前列地尔治疗组（n=24）联合治疗组（n=22）136.57±10.49 125.75±16.32 130.62±13.58 79.56±11.43#55.54±11.68#37.19±15.57#57.01 ±11.10①②70.21±13.52②93.43±13.88

2.3 不良反应

治疗期间缬沙坦治疗组有1例患者出现皮疹，继续服药，未予特殊处理，皮疹消失。前列地尔治疗组和联合治疗组各有1例出现输液部位皮肤红疹，继续用药，未予特殊处理，治疗结束后红疹逐渐消失。

3 讨论

DN 即糖尿病性肾小球硬化症，是以微血管病为主要病变的肾小球病变，为糖尿病常见的并发症，也是病程较长患者主要的致死原因，早期诊断和治疗意义重大。发病机制目前认为是高血糖引起了肾血流动力学改变，即肾入球小动脉扩张使肾小球压力升高，肾小球长期的高滤过状态引发持续损害。

肾素-血管紧张素系统的异常激活在DN的发病过程中起重要作用，阻断其作用对糖尿病肾脏有明显的保护作用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AT-ⅡRA）通过多种机制减少DN 患者的尿蛋白排泄量，可明显扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压；可抑制肾脏局部的多种细胞因子及生长因子，从而抑制肾脏细胞的肥大，抑制细胞外基质的蓄积[3]。

前列地尔主要成分是前列腺素E1，是一种作用很强的扩血管药物，抑制血小板凝集，改善微循环。目前认为其机制是通过增加肾血流量，抑制肾素-醛固酮系统活性，降低出球动脉阻力，减少肾小球内压上升，而使DN 高灌注、高滤过状态得以改善，同时能抑制TXA2合成，抑制血小板凝聚及免疫复合物形成，扩张微血管，减轻高凝状态，防止肾小球内血栓的亢进，抑制免疫复合物沉积，抑制细胞因子的炎性作用，从而减少蛋白尿排出[4]。

本研究发现，治疗早期DN，单独应用缬沙坦，治疗后24 h UAlb 较治疗前明显减少，缬沙坦减少UAlb 排出，起到了延缓肾损害进展的作用。单独应用前列地尔注射剂也可使UAlb 减少。虽然两种药物都可使UAlb 减少，但从研究结果看，前列地尔减少UAlb的作用要明显强于缬沙坦。从两种药物的作用机制上看，ARB通过降低肾小球囊内压减少UAlb；前列地尔除有类似作用以外，还能通过抑制血小板聚集，抑制TXA2合成，抑制免疫复合物沉积等其他作用机制扩张微血管，防止肾小球内血栓形成，减少尿蛋白量[5-6]。研究结果很好地验证了前列地尔的这些药理机制。本研究发现，两药联用减少UAlb的作用均强于单用其中的任一种。有理由认为两药分别作用于不同环节减少UAlb，在治疗作用上可以产生叠加效果。

研究中，缬沙坦治疗组不良反应很少。前列地尔单药治疗组和两药联合治疗组不良反应稍多，主要集中于静脉输注局部血管炎性反应。在前列地尔治疗中，属较为常见的不良反应，但发生率很低，不影响继续使用，停用后炎性反应消失。

本研究结果显示：单独应用缬沙坦或前列地尔均能够减少DN 患者24 h UAlb，前列地尔作用超过用缬沙坦。两药联合使用，减少UAlb的作用更为明显，均超过单药。从药物治疗学角度，为治疗早期DN 开辟了新的思路。

[1]Balakumar P，Arora MK，Reddy J，et al.Pathophysiology of diabetic nephropathy：involvement of multifaceted signaling mechanism [J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（2）：129-138.

[2]王远英，孙承美.ARB的肾保护作用机制和临床应用研究进展[J].中国医药导报，2007，4（34）：27-28.

[3]郑法雷，章友康，陈香美，等.肾脏病临床与进展[M].北京：人民军医出版社，2006：92.

[4]钱钟伟，杨永铭，杨铁成，等.PGE1对改善慢性肾衰患者肾功能的影响[J].中华肾脏病杂志，1998，14（5）：324.

[5]欧亚萍.前列地尔治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察[J].中国医药导报，2008,5（20）：75-76.

[6]刘华，沈颖，师红林，等.前列地尔脂球载体制剂（Lipo PGE1）治疗老年糖尿病肾病的疗效观察[J].现代预防医学，2010，37（23）：4007.