复方川芎嗪胶囊干预氯吡格雷抵抗的临床研究

强望远，马红京，方 丽，吴书彬

血小板在动脉血栓性事件的发生起重要作用，尤其在急性冠状动脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中及术后血栓形成的并发症中，血小板的聚集和激活起着极其重要的作用。氯吡格雷是一种抑制血小板聚集的噻吩吡啶类衍生物，通过直接抑制二磷酸腺苷（ADP）与其受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPⅡb／Ⅲa复合物的活化而起作用，进而抑制血小板的聚集[1]。但近年国内外文献报道[2]，接受标准的氯吡格雷治疗后，血小板的反应性和活性仍然高于治疗前水平，从而提出部分患者可能存在氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）现象。患者存在CR现象可导致严重的临床后果。本研究旨在评价复方川芎嗪胶囊对ACS患者氯吡格雷抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院2008年7月—2010年9月住院患者230例，入选患者于氯吡格雷（75mg）服药前及服药后24h分别测定ADP浓度20mol／L诱导的血小板聚集率，根据用药前、后测得的血小板聚集率计算血小板聚集抑制率△A，按△A≤10%（包括负值）为氯吡格雷抵抗，从中筛选出氯吡格雷抵抗患者共68例，年龄（65.30±11.40）岁。具有下列任一情况者排除：年龄＜18岁或＞80岁；各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者；目前有明确活动性消化性溃疡者；血小板计数＞450×109／L或＜100×109／L；中、重度贫血：血红蛋白（Hb）＜90g／L；近4周内有外伤和内脏手术史（包括活体组织检查）；近4周内使用阿司匹林、潘生丁、华法林、抵克力得、普通肝素和低分子肝素者；并发疾病：合并恶性肿瘤、严重心力衰竭（NYHAⅣ级）、肝肾功能不全血肌酐（Cr）≥178μmol／L和／或谷丙转氨酶（ALT）≥80U／L；近3周内或观察期间用过其他川芎嗪制剂者；不能严格遵嘱服药者。

将68例氯吡格雷抵抗患者随机分为两组，每组34例。氯吡格雷加复方川芎嗪胶囊组男13例，女21例，年龄（66.40±13.70）岁。氯吡格雷组男16例，女18例，年龄（66.40±14.20）岁。两组患者一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 定义 氯吡格雷抵抗是指服用氯吡格雷后的ADP诱导的最大血小板聚集率比服药前下降≤10%[3]，即血小板聚集抑制率△A：治疗前血小板聚集率（Apre）－治疗后血小板聚集率（Apost），△A≤10%时认为存在氯吡格雷抵抗；△A为负值即△A＜0时，考虑治疗后血小板活性比治疗前增高，亦认为存在氯吡格雷抵抗。

1.3 干预方法 氯吡格雷加复方川芎嗪胶囊组使用氯吡格雷75mg，每天1次；复方川芎嗪胶囊5粒，每天两次。氯吡格雷组单服用氯吡格雷75mg，每天1次。两组患者均干预2周后抽血复查血小板聚集率，68例患者无一例退出研究。

1.4 仪器及检测方法 采用CHRONO－LOG型双道血小板聚集仪，入选患者于服氯吡格雷前及服药后24h分别测定ADP浓度20μmol／L诱导的血小板聚集率。根据用药前后测得的血小板聚集率计算血小板聚集抑制率（△A）。

2 结 果

ADP诱导的血小板聚集率在氯吡格雷加复方川芎嗪胶囊组干预前后比较有统计学意义（P＜0.01）；而单用氯吡格雷组干预前后与无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组干预前后血小板聚集率（±s） %

表1 两组干预前后血小板聚集率（±s） %

组别 干预前 干预前 下降值复方川芎嗪胶囊组 37.88±7.30 28.30±6.569.58±8.50氯吡格雷组35.69±7.83 36.75±7.50 －1.09±7.46

3 讨 论

氯吡格雷是一种抑制ADP与血小板表面受体结合的噻吩吡啶类抗血小板药物，在体外无活性，口服后需经肝细胞色素P450酶系转化产生具有活性的代谢物[3]，其活性代谢物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面的ADP受体结合，抑制血小板聚集，降低P选择素的表达，抑制血小板的活化[4]。此药已广泛用于ACS及PCI术中、术后的抗血栓治疗。但近年来的研究发现，有些患者存在氯吡格雷抵抗，可能与遗传因素有关，部分人群的血小板P2Y12受体数目上调，导致氯吡格雷无法充分与P2Y12受体结合，从而无法全面抑制GPⅡb／Ⅲa受体的激活[5]。另外与肝脏CYP450酶活性的改变有关，氯吡格雷经过CYP450的作用变成活性代谢物的环节出现异常，可能导致氯吡格雷抗血小板聚集效果的下降。其三与药物相互作用有关。

中医学认为[6]，血瘀证广泛存在于心脑动脉血栓性疾病的发病过程中，是最常见的致病因素。严威等[7]研究认为血瘀证可能为氯吡格雷抵抗的中医发病机制。复方川芎嗪胶囊主要成分为川芎、当归，具有活血化瘀、通脉止痛功效。川芎嗪化学结构为四甲基吡嗪（tetram－ethylpyrazine，TMP）。TMP主要通过清除自由基，提高机体抗氧化酶活性、钙拮抗及改善血小板血栓素A2（TXA2）／前列环素（PGI2）平衡等途径，而发挥其保护心肌超微结构、减轻心肌损伤、改善心功能、抑制血小板聚集和血栓形成等作用。本研究中，对CR患者加用复方川芎嗪胶囊后血小板聚集率明显降低。复方川芎嗪胶囊可增加氯吡格雷抵抗患者对氯吡格雷的敏感性，改善ACS患者血小板聚集率，降低氯吡格雷抵抗，降低ACS患者死亡、急性心肌梗死事件的发生率。目前氯吡格雷抵抗尚无公认有效的处理方法，复方川芎嗪胶囊干预氯吡格雷抵抗，安全有效。

[1]Savi P，Pereillo JM，Uzabiaga MF，et al.Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel[J].Thromb Haemost，2000，84（5）：891－896.

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[7]严威，吴小盈，孙红，等.氯吡格雷抵抗与血瘀证关系分析[J].江西中医学院学报，2009，21（5）：63－65.