1例恶性综合征的药学监护

曹国文，陶宏，施爱明，余世全，张全英

（苏州大学附属第二医院，1.药剂科，2.重症监护室，江苏 苏州 215004）

1例恶性综合征的药学监护

曹国文1，陶宏1，施爱明1，余世全2，张全英1

（苏州大学附属第二医院，1.药剂科，2.重症监护室，江苏 苏州 215004）

目的：运用药动、药理学知识，帮助临床制定治疗方案，探讨临床药师在临床治疗团队中的作用。方法：通过1例抗精神病药致恶性综合征的案例，临床药师全程跟踪患者情况，进行药学干预，调整治疗方案并进行药学监护。结果：患者病情好转出院。结论：临床药师在药源性疾病诊治中具有一定的作用。

恶性综合征；药学监护；临床药师

恶性综合征又名神经阻滞剂恶性综合征，是指在应用抗精神病药过程中出现的以持续高热、肌肉强直、意识障碍、自主神经功能紊乱以及严重的心血管症状为特征的一组临床综合征，是由抗精神病药物所致严重不良反应，在临床上并不多见，发病率0.02%～3.23% ，病死率达20%［1－2］。现将笔者参与的1例抗精神病药中毒致恶性综合征的诊治经过及药学监护介绍如下。

1 临床资料

患者，男，54岁，住院号：341122，于2011年12月24日清晨8时左右，因家属发现其神志不清，伴有双上肢抽搐，同时发现床旁多种空药盒（包括“佐匹克隆、奥氮平、利培酮”，具体量不详），急送当地医院，约6 h后转至我院。入院查体：BP120/80 mmHg，HR100次/min，神志昏迷，呼之不应，双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径约1mm，对光反射欠灵敏，气管居中，两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，腹部平软，未及压痛反跳痛，双下肢无水肿。头颅CT：未见明显出血灶。诊断为“昏迷待查：药物过量，精神分裂症，恶性综合征”，入院后予以中心静脉置管，无创呼吸机辅助通气，托拉塞米利尿，复方氯化钠补液支持，还原型谷胱甘肽抗氧自由基、保肝，泮托拉唑护胃，芬太尼联合咪达唑仑镇痛镇静，消除人机对抗，头孢西丁抗感染，肠内营养混悬液（百普力）、肠内营养乳剂（瑞代）肠内营养支持，阿曲库铵、吡贝地尔解除四肢及颈项强直，东莨菪碱抑制腺体分泌，奥氮平改善精神症状等治疗。后患者症状好转出院，转精神病医院续疗。具体用药情况见表1，实验室检查值见表2。

表2 实验室检查值Tab 2 The outcome of laboratory examination

2 临床药师参与治疗方案的制定及分析

2.1 根据药动学知识调整治疗手段，避免患者出现不必要伤害 患者因药物过量入院，医生欲行血液透析治疗。药师认为不需血液透析治疗。血液透析是利用半透膜原理，通过扩散，将体内各种有害以及多余的代谢废物和过多的电解质移出体外，达到净化的目的。临床常用于尿毒症患者人工肾替代治疗，也用于药物、毒物中毒的辅助治疗，但对蛋白结合率高的药物，血液透析难以清除。有资料报道［3］，血浆蛋白结合率高的药物常规透析难以清除，如血浆蛋白结合率大于80% ，则连续性肾脏替代治疗（CRRT）清除也很困难。该患者所服药物：利培酮、奥氮平的蛋白结合率分别为88%、93% ，而左匹克隆虽然蛋白结合率低（45%），但半衰期短（5 h），易被代谢清除。行血液透析只能加重患者的经济负担和痛苦，甚至引起导管相关性感染、电解质紊乱、肝素诱导的血小板减少症等透析相关并发症。同时考虑到患者目前使用利尿剂后，尿量正常（1 080 mL/12 h），没必要行血液透析治疗。医生采纳建议。

2.2 肌强直治疗方案调整 入院第2天，患者出现四肢及颈项强直，口角流涎，治疗上给予东莨菪碱改善口角流涎，泵入肌松剂阿曲库铵解除四肢及颈项强直。用药后口角流涎明显好转，四肢及颈项强直虽有好转，但时好时坏。考虑到抗精神病药物阻断中枢D2受体与恶性综合征有关［4］，建议使用多巴受体激动剂吡贝地尔治疗。同时考虑到长期使用肌松药可产生耐受性，并可引起严重肌肉病变（肌肉萎缩和肌肉溶解），以致脱机困难［5］。医生采纳建议逐渐停用阿曲库安，4 d后肌肉强直明显好转。目前认为，引起恶性综合征的主要原因是抗精神病药物阻断多巴胺能受体，使其不能与多巴胺正常结合，并改变受体敏感度，从而起到竞争性抑制多巴胺能递质传递的作用，产生肌强直及自主神经功能失调等症状［6］。研究发现［7］，抗精神病药物阻断 D2受体的程度与发展为恶性综合征的概率有着密切关系。在恶性综合征阶段，基底神经节的D2受体完全被阻断，当恶性综合征消失后该阻断不明显。而吡贝地尔是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应，提高受体多递质的敏感度，从而进一步增加多巴胺的作用效率，解除恶心综合征的肌强直症状［8］。

2.3 分析疾病特征及抗菌药应用指征，调停抗菌药 恶性综合征主要临床症状是：高热、肌酸激酶升高、肌强直，部分患者也出现白细胞、中性粒细胞、C－反应蛋白（CRP）升高［9］，该患者因气道分泌物一般细菌涂片：革兰染色见到革兰阳性球菌，链状排列，同时考虑到 WBC、N%、CRP升高，医生认为患者体温升高与感染有关，予以头孢西丁抗感染治疗，药师认为使用抗菌药指征不明：（1）气道分泌物定植菌较多，涂片结果不一定是致病菌；（2）恶性综合症本身可引起 WBC、N%、CRP、体温升高；（3）2次PCT监测结果皆小于0.25 ng·mL－1。基于以上原因，建议停用抗菌药物。虽医师当时未采纳建议，但使用抗菌药2 d后，自行停用。后期，患者的体温、WBC、N%、CRP亦随肌酸激酶的下降而下降。

2.4 烦躁不安治疗的药物调整 入院第8天，患者出现烦躁不安。医师认为烦躁不安为人机对抗所致，欲加大芬太尼及咪达唑仑的剂量。考虑到患者入院8 d以来，一直采用补液、利尿等促药物排泄措施进行治疗，由于条件所限，无法监测抗精神病药的血药浓度，参考药物半衰期（奥氮平33 h，利培酮24 h，左匹克隆5 h），根据药物半衰期与其在体内蓄积量及排泄量的关系［10］，药物停用时间皆已过4～5个半衰期，在体内基本被清除；且患者前期联用芬太尼和咪达唑仑，未出现烦躁不安，目前烦躁不安症状不一定为人机对抗所致，宜考虑为精神分裂症复发所致。建议停用吡贝地尔，试用小剂量的奥氮平（5 mg，qd，鼻饲）。医师采纳建议，2 d后，患者烦躁不安的症状明显好转。停用吡贝地尔的原因是：由于抗精神病药物在体内已基本清除，大部分D2受体的阻断已被解除，继续使用吡贝地尔可引起精神症状。钟静玫等［11］所做的回顾性分析显示抗帕金森药物中，吡贝地尔出现精神性症状的可能性略高，但机理尚不清楚。

3 讨论

恶性综合征的确切病理生理机制至今未明，目前普遍认为与其阻断多巴胺受体（D2受体），引起基底及下丘脑的急性多巴胺传导阻滞有关。同时，抗精神病药物可使横纹肌肌质网，而导致肌强直。ATP消耗增加，肌细胞崩解，因而出现血清肌酸激酶增高，出现肌源性发热［12］。恶性综合征的治疗目前报道不一，较多的资料表明［13－14］：及时停用抗精神病药物，早期应用肌肉松弛药硝苯芙海因等，酌情应用多巴受体激动剂溴隐亭等，恰当及时的输液治疗，防治并发症等这些措施是成功治疗本症、降低病死率的关键。该患者由于药物供应关系，未使用硝苯芙海因和溴隐亭。未行血液透析治疗，肌松方面，使用多巴受体激动剂吡贝地尔，同时积极地给予补液、利尿促进药物排泄，并使用东莨菪碱减少呼吸道分泌物，减轻喉痉挛。以及其他对症支持治疗，患者疗效亦可。对本例抗精神病药中毒致恶性综合征患者，临床药师参与了整个治疗过程，医师根据临床药师的建议调整了部分治疗方案，结果患者病情好转出院，说明临床药师在药源性疾病诊治中具有一定的作用。

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R969.3

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1001－5213（2013）01－0074－02

曹国文，男，副主任药师，电话：0512－67783646，E－mail：sdfecaoguowen＠sina.com

张全英，女，硕士生导师，主任药师，E－mail：sdfeyyq＠163.com

2012－05－03