3，5，6，8-四氢-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其性质研究

解 海，陈希尧，王尚芝，韩生华，刘 文，郝校飞

（1.山西大同大学化学与环境工程学院，山西大同037009；2.上海市计量测试技术研究院，上海201203）

3，5，6，8-四氢-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其性质研究

解 海1，陈希尧2，王尚芝1，韩生华1，刘 文1，郝校飞1

（1.山西大同大学化学与环境工程学院，山西大同037009；2.上海市计量测试技术研究院，上海201203）

邻氨基噻酚甲酸乙酯1，与三苯基膦、六氯乙烷在三乙胺催化作用下发生反应，以95％的产率得到膦亚胺2，膦亚胺2与芳基异氰酸酯发生氮杂-Wittig反应，生成碳二亚胺3，再与仲胺作用得到中间体4，而后在醇钠的催化下关环制得3，5，6，8-四氢-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物5，产率为67％～87％。

噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮；氮杂Wittig反应；碳二亚胺

含有噻吩嘧啶酮结构框架的稠杂环化合物具有广谱的生物活性，大量文献报道该类化合物表现为良好的抗病毒[1]、抗菌[2]、抗惊厥[3]、抗组胺[4]、抗疟疾[5]等生物活性。尽管有大量文献报道新型噻吩嘧啶酮衍生物，但噻喃并噻吩嘧啶酮类化合物却很少报道。最近，aza-Wittig反应被广泛地应用于新型含氮杂环化合物的合成，该反应原料简单易得、反应条件温和、反应选择性好，已成为一种高效合成氮杂环化合物的新方法[6]，本文主要采用aza-Wittig反应来合成具有潜在生物活性的3，5，6，8-四氢-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物。

根据文献报道的合成方法[7]，应用噻吡喃酮、氰乙酸乙酯、硫粉在吗啡啉催化作用下可制得氨基酯1，1再与三苯基膦、六氯乙烷在弱碱三乙胺催化作用下，室温即可顺利得到膦亚胺中间体2。膦亚胺2与异氰酸酯反应，得到的碳二亚胺3与仲胺反应，生成类胍中间体4，4经醇钠催化关环，即得到噻吩并嘧啶酮5。该方法原料简单易得、反应条件温和，实验操作简单，收率也较高，合成路线见图1，化合物见表1。

表1 化合物5的制备

图1 化合物5的制备

1 实验

1.1 仪器及试剂

熔点用北京第三光学仪器厂生产的X-4型熔点仪测定，温度计未经校正；红外使用Perkin-Elemer PE2983红外光谱仪测定；1H NMR用Varian Mercury 600型600 MHz核磁共振仪测定，TMS为内标；MS使用Finnigan Trace质谱仪测定。元素分析使用Vario EL III元素分析仪测定。

所用试剂为化学纯或分析纯。

1.2 膦亚胺2的制备

在100mL的圆底烧瓶中，将氨基酯 （1，2.43 g，10 mmol），三苯基磷 （7.86 g，30 mmol）和六氯乙烷（7.11 g，30mmol）依次加入到50mL乙腈溶液中，在冰水浴条件下逐滴滴加三已胺 （3.03 g，60 mmol），室温反应30 min，将反应液倒入水中，水溶液中立即析出大量黄色固体，过滤，用乙醇洗涤干燥，得中间体膦亚胺2的黄色固体4.77 g（收率95％，154~ 156℃）

1.3 3，5，6，8-四氢-噻喃并 [4′，3′：4，5]噻吩并

[2，3-d]嘧啶-4-酮5的制备

在0~5℃及干燥氮气保护下，将芳基异氰酸酯（1.6mmol）逐滴滴加到膦亚胺2（0.75 g，1.5mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL）中，在0~5℃ 搅拌反应6~8 h，减压脱去大部分溶剂，加入V乙醚∶V石油醚= 1∶2（25 mL）的混合溶剂，重结晶以除去三苯氧膦，过滤，滤液在减压下脱去大部分溶剂即得碳二亚胺3。将所得碳二亚胺3溶于二氯甲烷（15mL）中，滴加仲胺 （6mmol），在室温下搅拌反应0.5 h，所得到的类胍中间体4无需进一步纯化，可直接进行下一步操作。脱去所得类胍中间体4的溶剂，加入重新蒸馏过的绝对无水乙醇（10mL）和几滴乙醇钠的无水乙醇溶液 （1mol/L），在室温下搅拌反应5~6 h，减压脱去大部分溶剂，残余物以甲醇或二氯甲烷/石油醚重结晶，即得3，5，6，8-四氢-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物5。

6a：3-phenyl-2-（4-morpholinyl）-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，产率85％，白色晶体，熔点243~ 245℃，IR（KBr）：1 683（C=O），1 551，1 493，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.26~7.51（m，5H，Ar-H），3.79（s，2H，CH2），3.25（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.92（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），3.41 （t，4H，2OCH2），3.1（t，J=3 Hz，4H，2NCH2）.MS：m/z（％）= 385（100）[M+]，352（24），294（8），196（19），77（24）。

6b：2-diethylamino-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，产率79％，黄色晶体，熔点 190~ 191℃，IR（KBr）：1 686（C=O），1 551，1 493，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ（ppm）：7.27~7.49 （m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.25（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=5.1 Hz，2H，CH2），3.07（t，J=6.6 Hz，4H，2CH2），0.81（t，J=6.3 Hz，6H，2CH3）。MS：m/z （％）=371（100）[M+]，356（6），299（6），196（18），77（12）。

6c：2-（dipropylamino）-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，产率85％，红色晶体，熔点 133~ 134℃，IR（KBr）：1 675（C=O），1 551，1 493，1 421 cm-1。1H NMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.26~7.48（m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.24（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=7.8 Hz，2H，CH2），2.95（t，J=3.6 Hz，4H，2CH2），1.22~1.26（m，4H，2CH2），0.72（t，J=7.2 Hz，6H，2CH3）。MS：m/z（％）=399（100）[M+]，370 （15），357（28），91（5），77（9）。

6d：2-diipropylamino-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，产率87％，黄色晶体，熔点 193~ 194℃，IR（KBr）：1679（C=O），1552，1 493，1420 cm-1。1H NMR（CDCl3，600MHz）δ（ppm）：7.23~7.47（m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.24（t，J=4.8Hz，2H，CH2），2.90 （t，J=10.8 Hz，2H，CH2），3.49（t，J=6.6 Hz，2H，2CH），1.05（d，J=3.3Hz，12H，4CH3）。MS：m/z（％）=399（75） [M+]，356（100），342（15），100（20），77（9）。

6e：2-dicyclohexanylamino-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，产率86％，黄色晶体，熔点 221~ 223℃，IR（KBr）：1 680（C=O），1 551，1 493，1 421 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.36~7.45（m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.24（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.90（t，J=6 Hz，2H，CH2），1.04~1.08（m，6H，3CH2），3.01（t，J=2.4 Hz，2H，2NCH），1.32~1.34 （m，4H，2CH2），1.54~1.56 （m，J=4.8 Hz，4H，2CH2），1.71~1.73（m，8H，3CH2）。MS：m/z（％）=479 （55）[M+]，396（100），299（8），180（15），77（5）。

6f：2-di-n-propylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahy-dro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno [2，3-d]pyrimidin-4-one，产率85％，红褐色晶体，熔点174~176℃，IR （KBr）：1 678（C=O），1 596，1 551，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ（ppm）：7.21~7.46（m，4H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.23（t，J =3.6 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=5.4 Hz，2H，CH2），2.95（t，J=6.6 Hz，4H，2CH2），1.22~1.26 （m，4H，2CH2），0.75（t，J=7.2 Hz，6H，2CH3）。MS：m/z（％）= 433（100）[M+]，390（22），333（13），280（24），100（9）。

6g：2-diipropylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahy-dro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one，产率76％，红褐色晶体，熔点240~242℃，IR（KBr）：1 678（C=O），1 596，1 493，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ（ppm）：7.18~ 7.45（m，4H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.23（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=10.8 Hz，2H，CH2），3.47（t，J=6.6 Hz，2H，2CH），1.07~1.08 （m，12H，4CH3）。MS：m/z（％）=433（63）[M+]，390（100），333（18），122（4），100（21）。

6h：2-dicyclohexanylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5] thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one，产率81％，黄色晶体，熔点 221~223℃，IR（KBr）：1 684（C=O），1 551，1 491，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.22~7.47（m，4H，Ar-H），3.80（s，2H，CH2），3.24（t，J=2.1 Hz，2H，CH2），2.92（t，J=5.4 Hz，2H，CH2），1.08~1.09（m，J=3.6 Hz，6H，3CH2），3.01（t，J=2.4 Hz，2H，2NCH），1.39~1.41（m，4H，2CH2），1.56~1.59 （m，4H，2CH2），1.73~1.76 （m，8H，3CH2）。MS：m/z（％）=513（29）[M+]，430（91），180 （21），98（14），83（43）。

6i：2-di-n-butylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahy-dro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one，产率67％，红褐色晶体，熔点190~191℃，IR（KBr）：1 684（C=O），1 551，1 492，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600MHz）δ（ppm）：7.20~ 7.50（m，4H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.08（t，J=6.9 Hz，2H，CH2），2.97（t，J=7.5 Hz，2H，CH2），2.91（t，J =5.4 Hz，2H，CH2）3.24（t，J=13.5 Hz，2H，CH2），1.11~1.26（m，4H，2CH2）.0.82~0.89（m，4H，2CH2），0.74（t，J=6.9 Hz，6H，CH3）。MS：m/z（％）=461 （100）[M+]，404（26），333（15），128（9），57（13）。

2 结果与讨论

2.1 反应条件

制备本文的膦亚胺2，滴加三乙胺时要控制滴加速度，以免反应体系大量放热，反应体系升温变黑，在反应起始最好使用冰水浴。而且膦亚胺对水和空气不是很稳定，在去除三乙胺盐酸盐的后处理过程中，尽可能避免水洗时间过长，用无水乙醇洗涤膦亚胺2应尽量少用乙醇，避免收率过低。膦亚胺2应保存在真空干燥器中。由于碳二亚胺极易发生聚合或水解，因此制备碳二亚胺3时反应不宜在过高的温度下进行，以0~5℃ 为佳。同时，此反应需要通氮气保护，否则会发现溶液颜色变得更深，副反应变多，产率大幅降低。

2.2 3，5，6，8-四氢-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并

[2，3-d]嘧啶-4-酮5的波谱特征

在产物5的IR光谱谱图中分析看，嘧啶酮环的C＝O的强伸缩振动峰出现在1 675～1 684 cm－1左右。在1HNMR谱图中，苯环-H的单吸收峰出现在7.2~7.5，与其他的吸收峰能较好的区分；与噻吩环相连的硫杂环己烷的SCH2氢的δ在3.8左右，为一很清楚的单峰；硫杂环己烷剩余的2个CH2的δ在2.91和3.25左右，一般受邻位CH2的偶合裂分，表现出三重峰。从其MS数据可以看出所有的化合物都有较强的分子离子峰，其主要断裂大多出现在嘧啶酮环及其支链上。这些特征都证实了化合物5的分子结构是正确的。

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〔责任编辑 杨德兵〕

Synthesis and Properties of 3，5，6，8－Tetrahydro－4H－thiopyrano［4′，3′：4，5］thieno［2，3－d］pyrim idin－4－ones

XIE Hai1，CHEN Xi－yao2，WANG Shang－zhi1，HAN Sheng－hua1，LIUWen1，HAO Xiao－fei1
（1.School of Chemical＆Environmental Engineering，ShanxiDatong University，Datong Shanxi，037009；（2.Shanghai Institute ofMeasurementand Testing Technology，Shanghai，201203）

Ethyl 2－amino－4，7－dihydro－5H－thieno［2，3－c］thiopyran－3－carboxylate 1，reacted with triphenyl－phosphine，hexachloroethane and triethylamine，iminophosphorane 2 is obtained in 95％yield.Further aza－Wittig reactions of iminophosphorane 2 with aromatic isocyanates gave the carbodiimides 3，which were reacted with secondary amines to give 2－dialkylamino－3，5，6，8－tetrahydro－4H－thiopyrano［4′，3′：4，5］thieno［2，3－d］pyrimidin－4－ones 5 in the presence of catalytic amounts of EtONa in 67％～87％yields.

thieno［2，3－d］pyrmidin－4－one；aza－Wittig reaction；carbodiimide

TG161

A

1674－0874（2013）06－0028－03

2013-10-20

山西大同大学博士科研启动项目[2012-B-06]

解海（1978-），男，山西山阴人，博士，讲师，研究方向：有机合成化学。