氟哌啶醇对曲马多镇痛作用的影响

张洋 焦皓 王红军 徐明 孟晶

·实验研究·

氟哌啶醇对曲马多镇痛作用的影响

张洋 焦皓 王红军 徐明 孟晶

目的 观察氟哌啶醇(haloperidol,HA)对曲马多(TRamadol,TR)镇痛效应的影响，为临床联合用药提供实验依据。方法 小鼠分生理盐水NS组，单用TR、HA，HA与TR合用组，用甩尾法和扭体法实验，观察HA对TR镇痛小鼠甩尾潜伏期(tail flick latency,TFL)和扭体次数的影响。结果 氟哌啶醇单独用药能提高小鼠对热刺激致痛的痛阈(P<0.05)，显著减少醋酸致小鼠扭体反应次数(P<0.01)，氟哌啶醇与曲马多联合应用较两药单用，小鼠的痛阈提高(P<0.05)、扭体次数明显减少(P<0.01)。结论 氟哌啶醇有镇痛作用，与曲马多合用，镇痛作用增强。

氟哌啶醇；曲马多；镇痛

曲马多(tramadol，TR)是70年代研制出的一种新型中枢作用镇痛药，此药具有镇痛作用较强、药物依赖性较低、滥用潜力较小的特点，临床上广泛用于缓解各种急、慢性中度至次重度疼痛[1]。氟哌啶醇(haloperidol，HA)为丁酰苯类抗精神病药物，能够选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用，对心血管的副作用较轻，对肝功能影响小[2]，亦有较强的镇吐的作用，由于以上优点，临床应用较广。

临床上，阿片类药物常用于术后镇痛，虽能明显减轻患者术后的疼痛和并发症，但此类药物却大都有致恶心、呕吐的副作用，因此，如何预防性抗恶心、呕吐是临床一大难题。

临床文献提示曲马多与氟哌啶醇联合应用可减少和减轻恶心与呕吐的发生，且曲马多与氟哌啶醇联合应用和芬太尼与氟哌啶醇联合应用的VAS(视觉模拟评分法)优良率无明显差异[3]，而芬太尼的镇痛作用明显优于曲马多[4]，因此假设：氟哌啶醇可增强曲马多的镇痛作用。故本实验拟观察氟哌啶醇对曲马多镇痛效应的影响，为临床应用提供实验依据。

1 材料和方法

1.1 药物与仪器 氟哌啶醇购自上海旭东海普药业有限公司；盐酸曲马多，购自德国格兰泰有限公司； HH - 42型快速恒温显水箱，购自常州国华电器有限公司。

1.2 实验动物 健康雌性小白鼠80只，体重18～22 g，由徐州医学院实验动物中心提供。

1.3 动物分组及处理 按体重进行随机区组设计，使各组小鼠平均体重比例相似。甩尾法实验小鼠40只，分成4 组: 生理盐水组(NS组) 、氟哌啶醇组(HA组) 、曲马多组(TR组) 、氟哌啶醇+曲马多组(HA+ TR组)，每组均为10只。 扭体法实验动物分组与甩尾法实验相同。各试剂采用剂量及腹腔注射容积分别为:生理盐水(0.1 ml/10 g)、氟哌啶醇、曲马多均按0.1 ml/10 g给予，冰醋酸(0. 6%)注射容积为0. 2 ml/只。

1.4 实验方法 热板法实验和扭体法实验的给药途径均为腹腔注射。甩尾法法实验记录各组小鼠的基础痛阈和给药后10、20、30、40 min 时尾回缩出水面的潜伏期(tail flick latency， TFL)间；扭体法实验记录各组小鼠腹腔注射0. 6%冰醋酸溶液后15 min内的扭体次数。

1.4.1 甩尾法[5]将小鼠尾下部垂直浸入(50±0.5) ℃恒温水浴中，浸入长度为鼠尾下1/3 左右，以尾回缩出水面的潜伏期(tail flick latency， TFL)为测痛指标，给药前间隔5 min测两次取平均值为基础痛阈，并记录注药后5、10、20、30 min的TFL。HA+TR组先注射氟哌啶醇，5 min后再注射曲马多。

1.4.2 扭体法[6]扭体法实验各组小鼠腹腔注射注药后5 min腹腔注射0. 6%冰醋酸溶液并记录注射后15 min内的扭体次数。记录致痛后15 min内各组小鼠的扭体次数。HA+TR组先注射氟哌啶醇，5 min后再注射曲马多。

2 结果

2.1 氟哌啶醇与曲马多对小鼠痛阈的影响 与NS组比较，HA组、TR组痛阈提高(P<0.05)，其中TR组30 min时明显提高(P<0.01)，HA+TR组痛阈明显提高(P<0.01)，三组扭体次数均明显减少(P<0.01)；与HA+TR组比较：NS组用药后5、30 min痛阈差异均有统计学意义(P<0.05)，在30、20 min时，三组与HA+TR组差异均有统计学意义(P<0.01)，三组扭体次数与HA+TR组差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 氟哌啶醇对曲马多镇痛作用的影响(甩尾法)

注：与基础痛阈比较：cP<0.01；与NS组比较：dP<0.05，eP<0.01，与HA+TR组比较：aP<0.05，bP<0.01

2.2 氟哌啶醇与曲马多对小鼠腹腔注射冰醋酸扭体次数的影响 与NS组比较，三组扭体次数均明显减少(P<0.01)；三组扭体次数与HA+TR组有显著差异(P<0.01)。见表2。

表2 氟哌啶醇对曲马多镇痛作用的影响(扭体法次)

注：与NS比较：cP<0.01；与HA+TR组比较：aP<0.05，bP<0.01

3 讨论

目前对曲马朵的镇痛作用机制并不完全了解，据研究至少有以下两方面的镇痛作用：一为阿片样作用机制：曲马朵具有弱阿片样激动作用，主要激动μ受体；二为非阿片作用机制：曲马朵对中枢神经元去甲肾上腺素(NE) 和5-羟色胺(5-HT)的重摄取起轻度抑制作用。研究表明，NE 和5-HT 等单胺类神经递质参与脊髓水平下行伤害性刺激的调控，NE 通过α2肾上腺素能受体，5-HT 通过5-HT2受体的作用分别阻抗伤害性冲动的传导从而降低疼痛的敏感性[6,7]。氟哌啶醇是多巴胺受体特异性阻断剂，能降低脑内多胺能神经的功能[8]。氟哌啶醇对D2受体和σ受体有相似的亲和力[9]，氟哌啶醇在机体内有两种主要代谢途径：一种是可翻转的还原途径，生成还原氟哌啶醇，即代谢产物Ⅱ，另一种为氧化N-去烷化途径，生成两种代谢产物即代谢产物Ⅰ和代谢产物Ⅲ[10,11]。代谢产物Ⅱ有高σ受体的亲和力和低D2受体亲和力，代谢产物Ⅰ有低σ受体的亲和力，对D2受体无亲和力，代谢产物Ⅲ对σ受体和D2受体均无亲和力[12]。研究发现，福尔马林在敲除σ1受体的动物身上产生的疼痛减弱[13]，据此σ1受体拮抗剂氟哌啶醇能产生镇痛作用。σ1受体激动剂能够拮抗μ受体激动剂的镇痛作用[14,15]。

综上所述，氟哌啶醇与曲马多联合应用，有可能既使氟哌啶醇的镇静、镇吐作用得以发挥，又可使镇痛作用增强。但其确切的作用机制及合适的剂量还不明确，值得进一步深入研究，以便为临床的合理使用提供实验依据。

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221002徐州医学院麻醉学院(张洋 焦皓 王红军 孟晶)，基础医学院(徐明)

张洋