间叶性软骨肉瘤的外科治疗及预后分析

唐 顺 郭 卫 汤小东 李大森 王毅飞

间叶性软骨肉瘤的外科治疗及预后分析

唐 顺 郭 卫 汤小东 李大森 王毅飞

目的：通过研究在本中心治疗的27例间叶性软骨肉瘤患者的临床资料，总结其临床特点，治疗及预后情况，探讨间叶性软骨肉瘤临床治疗的合理方案。方法：自1997年10月至2011年3月，本院骨肿瘤科共治疗了27例间叶性软骨肉瘤的患者，并对随访的临床资料进行了回顾性研究和统计学相关分析。结果：在27例间叶性软骨肉瘤中，包括男性患者9例，女性患者18例，平均年龄30.4岁（14～51岁）。平均随访时间42.6个月（6～104个月）。其中22例为骨来源，5例为软组织来源。除2例患者外，其余25例患者均接受了手术治疗，但其中只有17例达到了广泛性切除的外科边界。16例患者接受了辅助化疗；13例患者接受了局部放疗。随访术后3年和5年的总体生存率分别为65.0%和49.5%。结论：间叶性软骨肉瘤是一种少见的骨与软组织的恶性肿瘤，易于出现远期的局部复发和远处转移。对于间叶性软骨肉瘤的治疗需要制定标准化的治疗方案，目前认为外科手术是否能达到广泛切除的外科边界是肿瘤治疗的金标准，辅助化疗及局部放疗是否能够有效控制肿瘤的局部复发和转移，仍需得到进一步确认。

间叶性软骨肉瘤 骨肿瘤 预后 外科治疗

1959年Lichtenstein等［1］首先报道间叶性软骨肉瘤（mesenchymal chondrosarcoma，MCS）以来，本研究在PubMed上统计只有不到500例MCS的相关文献报道，主要为个案报道及文献回顾，或者为组织病理学及影像学资料的回顾，缺乏足够的临床数据或关于肿瘤临床表现，治疗及预后的相关信息。其中超过20例临床病例资料的文献只有3篇，且均发表于20年以前［2-4］。MCS相关临床资料的信息缺乏及个体化经验治疗，使其治疗效果在近30年来未见显著的改善。广泛边界的外科切除通常被认为是必须的手段，但是经常不适用某些特殊的部位（如邻近中枢神经系统及颌面部的肿瘤），术后辅助化疗和/或放疗的有效性仍然不明［5-6］。

本中心回顾研究15年来在中心治疗的27例MCS病例。目的是描述其患者的临床特征，治疗及预后情况，以更好的掌握对于MCS患者的合理有效的临床治疗方法。

1 材料与方法

1.1 临床资料

从1997年10月至2011年3月北京大学人民医院骨肿瘤科共收治软骨肉瘤患者339例，其中间叶性软骨肉瘤患者27例，占软骨肉瘤患者的7.9%。

1.2 方法

25例患者接受了肿瘤切除手术治疗，其余2例肿瘤巨大且已合并肺转移，仅接受了活检明确诊断及放化疗治疗。

所有患者均接受了病变部位的CT、MRI检查，以及全身检查明确有无肺部或淋巴结转移。

2 结果

共随访27例间叶性软骨肉瘤患者，其中男性9例，女性18例，男女比例为1：2；发病时平均年龄为30.4岁（14～51岁）。平均随访时间为42.6个月（6～104个月）。肿瘤来源：包括骨来源22例，软组织来源5例。原发部位：四肢10例，股骨2例，胫骨2例，肱骨1例，腓骨1例，肩胛骨1例，大腿软组织2例，小腿软组织1例；躯干17例：包括骶骨7例，骨盆6例，胸椎1例，肋骨1例，盆腔软组织1例，臀部软组织1例。

27例间叶性软骨肉瘤患者的总体生存情况Kaplan-Meier曲线见图1。患者3年及5年的累积生存率分别为65.0%及49.5%。

4例来本院就诊时已有转移，其中2例为肺转移，2例为肺转移合并盆腔淋巴结转移。治疗方式在27例患者中，包括14例初治病例，其中12例接受了手术治疗；13例为外院治疗后复发病例，总共25例在本院接受手术治疗患者中，广泛切除的患者为17例，病灶内或病灶边缘切除的患者为8例；进一步随访复发后来我院就诊的13例患者在外院初次手术情况，确定其中初次手术时外科边界达到广泛切除边界的只有2例，其余11例在外院进行初次手术时均为病灶内切除。

在本院初治的14例患者中，12例接受了手术治疗，术前均无转移。其中6例行肿瘤彻底切除手术，6例行病灶内切除或边缘切除手术。在6例行肿瘤彻底切除手术的患者中，4例术后无瘤生存，2例出现了局部复发和肺转移，并因转移分别于术后15个月和38个月死亡。6例行病灶内切除或边缘切除手术的患者中，1例无瘤生存51个月，1例术后24个月出现肺转移，带瘤生存6个月；其余4例患者均出现术后肺转移，3例出现术后复发，并分别于术后6、10、13、19个月死亡。2例未手术治疗的初治患者均为肿瘤巨大，且就诊时已合并肺转移，患者仅接受了切开活检明确MCS诊断，行放化疗治疗，2例患者分别逝世于确诊后7个月和9个月。

13例肿瘤复发后来本院就诊的患者，均接受了手术治疗。随访其在外院首次手术资料情况，其中2例在第一次手术时为广泛性切除，其余11例初次手术均为病灶内切除或边缘切除。13例患者在本院行2次手术外科边界达到广泛性切除11例，病灶内或边缘性切除2例。在11例广泛性切除的患者中，4例术后无病生存，1例出现了肺转移，目前带瘤生存28个月。6例因肺转移分别于术后5、6、12、13、19、27个月死亡。2例行病灶内切除手术的患者分别随访8个月和28个月，目前均带瘤生存。

本研究将25例接受手术治疗的患者按手术方式分为两组，一组为肿瘤广泛性切除组，共17例（包括初治患者6例和复发后在本院再次手术患者11例）；另一组为肿瘤病灶内切除或边缘切除组，共8例（包括初治患者6例和复发后在本院再次手术患者2例）；比较两组患者生存情况（P=0.01，图2）。

图1 27例间叶性软骨肉瘤患者总体生存情况Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of 27 patients with mesenchymal chondrosarcoma

图2 不同手术方式对于MCS患者预后的影响。行广泛切除患者预后显著好于病灶内切除患者（P=0.01）。Figure 2 Kaplan-Meier curves of the overall survival showing that prognosis was better(P=0.01)in patients with wide marginal excision than in those with intra-lesional resection

接受辅助化疗的患者16例，均按小圆细胞恶性肿瘤给予VAC（长春新碱，阿霉素，环磷酰胺）+IE（异环磷酰胺，VP-16）方案化疗3～5个周期。其中5例无瘤生存，1例为带瘤生存，10例死亡；11例未接受化疗患者，其中5例无瘤生存，2例带瘤生存，4例死亡。接受化疗组与未接受化疗组生存率比较无显著性差异。

接受局部放疗的患者13例，均为肿瘤原发部位全量放疗，其中4例患者还接受了肺转移部位的放疗治疗。在接受放疗的13例患者中，无瘤生存4例，带瘤生存2例，死亡7例；未接受放疗的患者14例，其中无瘤生存5例，带瘤生存2例，死亡7例。接受放疗组与未接受放疗组生存率比较无显著性差异。

在25例接受手术治疗的MCS患者中，共有6例患者只接受了手术治疗，术后未行放疗及化疗等辅助治疗，其中3例无瘤生存，随访时间分别为27、35、37个月；3例死亡，分别为术后5、6、19个月。本文将只接受手术治疗组与接受手术加术后辅助放疗及化疗组进行比较，两组生存率无显著性差异。

3 讨论

根据现有的文献资料，MCS有以下特点：1）少见，多数病例报道出现在经典软骨肉瘤的文献中或作为个案报道；2）发病年龄较轻，多见于20～30岁青年患者，而经典软骨肉瘤多发生于40岁以上；3）可来源于骨或骨外，骨外软组织几率较高，可达三分之一左右，尤其是发生于中枢神经系统的MCS，而骨外普通软骨肉瘤只占不到1%；4）高度恶性，有较高的局部复发和远处转移发生率，预后不如经典软骨肉瘤［7-8］。

3.1 流行病学分析

间叶性软骨肉瘤是十分少见的恶性骨肿瘤，其发病率仅占恶性骨肿瘤的0.2%～0.7%，或占全部软骨肉瘤的3%～10%［7］，本中心统计自1997年以来收治的339例软骨肉瘤中，MCS仅有27例，占本中心治疗的软骨肉瘤的7.9%。多数文献报道其好发年龄为10～30岁，Dahlin统计好发于30～50岁［2］。本组病例70%发生于20～40岁。此外，多数文献认为，其发病的男女比例为1：1［2-4］，本组病例男女发病率比例为1：2，女性显著多于男性，这同Dantonello等［8］在2008年发表的一组15例患者的临床资料相同。

间叶性软骨肉瘤的发病部位躯干骨多于四肢骨，根据文献回顾，其最常见的发病部位在上颌骨和下颌骨［9］，骨科常见的发病部位包括脊椎骨，肋骨和骨盆等［2］。虽然大多数MCS是骨来源，但软组织来源比例较高，这一点不同于普通软骨肉瘤，有报道认为22%～50%的间叶性软骨肉瘤可以来源于骨外软组织，在颅内及颌面部比例较高。肿瘤局部复发率较高，主要转移到肺、淋巴结和其它骨［3］。

3.2 间叶性软骨肉瘤的诊断

其临床表现往往无明显特异性，患者多主诉局部疼痛伴活动受限前来就诊，对于特殊部位如颌面部或邻近中枢神经系统的MCS，可出现复视或神经压迫症状。影像学特征与普通型软骨肉瘤相似，可表现为大片溶骨性破坏区域伴有点状或环状的钙化。组织学表现通常具有双相性，表现为间变的未分化间叶性小细胞与分化较好的分叶状肿瘤性软骨及软骨样基质并存。两种组织间界欠清楚，移行区可见肿瘤细胞成软骨。免疫组织化学表现小圆细胞区域CD99阳性，CollagenII在小细胞区域及软骨区域均为阳性，部分病例可有CgA、Ki-67、P53及Syn的阳性表达［10］。

3.3 间叶性软骨肉瘤的治疗

对于间叶性软骨肉瘤的治疗目前争论很多，这主要是由于有关MCS的文献病例数量极少。但依靠手术彻底切除肿瘤，达到广泛的外科切除边界，仍被认为是治疗MCS的金标准，其在MCS治疗中的作用可以得到肯定。对于脊柱及骶骨等中轴部位的MCS，由于其特殊的解剖部位，只能进行边缘性或病灶内切除手术，手术只能改善患者的神经症状，而无法真正有效的提高患者的生存率［1，2，6，11］。

MCS对于放疗及化疗无效，本研究的结论支持这种观点［1-2，9］。支持行辅助治疗的学者认为术后的局部放疗及全身辅助化疗可以增加对MCS局部和全身转移的控制［1-2］。早在1981年，Harwood等［12］提出MCS应该在必要时行辅助放化疗治疗，因为在其它一些肿瘤小圆细胞恶性肿瘤，如尤文肉瘤及小圆细胞骨肉瘤的治疗中有效。但同时部分学者认为目前仍然没有明确的证据支持全身治疗或放疗的有效性［2，4，13-14］。尽管如此，Harwood 等［12］仍推荐对于无法手术的MCS患者或手术边界不充分的MCS患者进行辅助化疗和局部放疗治疗。此外，Huvos等［3］认为化疗对于同尤文肉瘤类似的小圆细胞来源的恶性肿瘤的治疗效果好于梭形细胞来源的恶性肿瘤，术后局部放疗可以降低局部复发率，而术后辅助化疗可以降低肿瘤转移风险。本研究25例手术治疗的患者中，6例未接受术后辅助化疗及放疗的患者预后情况，与接受辅助治疗的患者生存率无显著差异，虽然是最近20多年来关于MCS最大的一组病例资料，但仍受病种罕见的限制，无法得出确切的结论证明放疗及化疗无效。本文认为，对于广泛性切除的MCS患者术后或可不行辅助化疗及局部放疗，而如肿瘤未能行彻底切除，术后局部放疗可以增加肿瘤的局部控制率，全身辅助化疗对于延缓转移病灶的进展有效。

3.4 间叶性软骨肉瘤的预后

目前对于MCS预后情况的了解主要是根据Nakashima等［2］报道的111例MCS的回顾性研究，包括23例Mayo clinic的临床病例及88例会诊病例，是有关MCS最大宗的病例报道。但报道有局限性，大多数数据是通过会诊资料获得，只对其中23例Mayo clinic本身的患者资料进行了生存率的分析，无充足的信息准确描述肿瘤临床特征及手术相关资料，得到其5年及10年生存率分别为54.6%和27.3%。Huvos等［3，8］报道了35例骨的MCS，其3年、5年及10年生存率分别为50%、42%和28%。

最近20年，对于MCS的文献报道主要集中在一些特殊部位，如鼻窦、颌骨及中枢神经系统，这些部位的MCS预后要好于普通部位的MCS，考虑其原因可能是由于特定区域的肿瘤往往邻近神经根或位于颌面部，出现神经症状较早，肿瘤体积较小，发现早，早期手术能够彻底切除，往往能有很好的预后。Dantonello等［8］他们在2008年对于15例年龄＜25岁的青少年MCS患者的随访研究，其10年的无病生存率（EFS）及总体生存率（OS）分别为53%和67%，但其中包括6例颌面部MCS患者，并且11例为软组织来源。本组研究随访时间相对较短，平均42.6个月，其3年及5年总体生存率分别为65%及49.5%。有关近30年来间叶性软骨肉瘤预后情况的大宗的病例随访情况可见表1。

表1 间叶性软骨肉瘤预后情况文献回顾Table 1 Literature review of the prognosis of mesenchymal chondrosarcoma

间叶性软骨肉瘤是一种较为罕见的恶性骨肿瘤，对于间叶性软骨肉瘤的治疗需要制定标准化的治疗方案，目前认为外科手术的广泛切除是肿瘤治疗的金标准，手术能否彻底切除是影响患者预后的主要因素。辅助化疗及放疗的作用仍然不能得到有力的支持，其有效性有待得到进一步确认。

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（2013-02-19收稿）

（2013-04-15修回）

Surgical treatment and prognosis of mesenchymal chondrosarcoma

Shun TANG,Wei GUO,Xiaodong TANG,Dasen LI,Yifei WANG

Wei GUO;E-mail:bonetumor@163.com
Department of Musculoskeletal Tumor,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China

Objective:To assess the surgical outcome of patients with mesenchymal chondrosarcoma(MCS)treated in our institute.This study was also designed to describe the clinical characteristics,treatment,and outcome of MCS to provide a better understanding of its clinical management.Methods:A total of 27 patients with MCS were treated in Peking University People's Hospital,Beijing,China from October 1997 to March 2011.Demographic information and follow-up data were obtained and statistically analyzed.Results:Among the 27 patients,9 were males and 18 were females with a mean age of 30.4 years(ranging from 14 years to 51 years).The median follow-up time was 42.6 months(ranging from 6 months to 104 months).Among the total number of tumor cases,22 and 5 were detected in bone tissues and extra-skeletal sites,respectively.A total of 25 patients underwent surgery,but only 17 achieved the standard surgical margin of wide excision.Among these patients,16 and 13 were subjected to chemotherapy and irradiation.The threeand five-year survival rates were 65%and 49.5%,respectively.Conclusion:MCS is a rare tumor resulting in morbidity with local recurrences and long-term metastases.In this study,standard multimodal regimens were proposed to treat MCS.The results recommended wide resection with suitable surgical margins as the preferred treatment.However,further studies should be conducted because the information about the benefits of chemotherapy and radiotherapy for the control of local or systemic symptoms of MCS remains insufficient.

mesenchymal chondrosarcoma,bone sarcoma,prognosis,surgery

10.3969/j.issn.1000-8179.20121855

北京大学人民医院骨肿瘤科（北京市100044）

郭卫 bonetumor@163.com

（本文编辑：贾树明）