肝动脉化疗栓塞次数对肝癌根治术后复发的影响*

张岳林 孙军辉 聂春晖 陈黎明 蔡丽霞 何建娣 章丽霞 王伟林郑树森

肝动脉化疗栓塞次数对肝癌根治术后复发的影响*

张岳林 孙军辉 聂春晖 陈黎明 蔡丽霞 何建娣 章丽霞 王伟林郑树森

目的：比较不同次数肝动脉化疗栓塞术（TACE）预防原发性肝癌（HCC）术后复发的作用。方法：回顾性收集2008年1月至2009年6月HCC根治术后接受1次和3次预防性TACE的患者45例，其中接受1次TACE组23例，接受3次TACE组22例，两个组均在术后1～2个月给予首次TACE，此后接受3次TACE组每隔2～4个月重复1次。全部病例在根治术后随访36～40个月，对比分析两组间的累计复发率。结果：HCC根治术后，接受1次TACE组1、2、3年累计复发率分别为30.43%，47.83%，47.83%；接受3次TACE组1、2、3年累计复发率分别为4.55%，27.27%，36.36%。统计学分析结果显示接受3次TACE组的1年内复发率明显低于接受1次TACE组（P=0.022），而2、3年累积复发率两组间差异无统计学意义（P=0.086、P=0.225）。结论：HCC根治术后给予3次预防性TACE能明显降低术后复发高峰期的复发率，延长肝癌患者术后的无瘤生存时间。

化疗栓塞 原发性肝癌 肿瘤复发 根治性切除

原发性肝癌（HCC）根治术后5年内复发率高达60%～70%［1］，肝动脉化疗栓塞术（TACE）作为肝癌术后的综合治疗方法之一，已经广泛地应用于肝癌术后复发的防治中。有不少文献已提出将TACE作为HCC切除术后的常规治疗方案［2-3］。本研究的目的是比较TACE的次数对预防肝癌术后复发的影响，为HCC术后患者合理选择预防性TACE的次数提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2008年1月至2009年6月经手术病理确诊并于肝癌根治术后行1次和3次预防性TACE的本院肝癌患者。纳入标准为：术前与术中无远处转移；完整切除肿瘤，切缘距肿瘤＞1～2 cm，余肝无可见残癌。剔除标准为：术后首次造影时诊断复发者；合并其他严重基础疾病，包括心脑血管疾病、呼吸系统疾病等；合并其他肿瘤者；临床资料不全者；失访者。纳入研究的患者共45例，其中接受1次TACE者23例，接受3次TACE者22例。所有患者术前均无TACE治疗史，肝功能Child-Pugh分级均为A级，均无腹水。

1.2 方法

DSA机监控下，采用Seldinger技术经皮股动脉穿刺将导管送至腹腔动脉或肝总动脉造影，确诊无复发后，将导管或微导管引入肝固有动脉，按患者体表面积确定化疗药剂量，缓慢灌注奥沙利铂150～200 mg，羟喜树碱20 mg，然后给予超液化碘油2～4 mL与表柔比星（或吡柔比星）20 mg混悬后栓塞。如果发现复发病灶，则根据复发灶的大小、数目、血供及肝功能情况给予积极的相应治疗。两组均在术后1～2个月给予首次TACE，此后接受3次TACE组每隔2～4个月重复1次。全部病例在根治术后随访36～40个月，对比分析两组间的累积复发率。

1.3 随访

所有患者术后第一年每1～2个月复查1次，术后1年以上则每3～4个月复查1次。术后B超、CT、MRI或者肝动脉造影等任何影像学检查发现肝脏占位性病变，符合原发性肝癌特征，即认为肝癌术后复发。如影像学检查均未发现肝脏占位性病变，但术后血清AFP重复上升高于400 μg/L，排除活动性肝病或妊娠，也认为肝癌术后复发［4］。计算复发时间以月为单位，为复发日期与手术日期之间的间隔。全部病例在根治术后随访36～40个月，随访率为100%。

1.4 统计学方法

两组患者术前基本情况计数资料的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验，Kaplan-Meier法计算两组患者的累积复发率，时序检验（Log-rank）比较两组患者的累积复发率之间的差异，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间术前基本情况比较

两组间在性别构成、年龄、有无肝硬化、肿瘤大小及数目、有无门静脉癌栓、有无包膜、甲胎蛋白（AFP）、HBsAg、HBeAg上均无显著性差异（均P＞0.05），表明两组资料之间具有可比性（表1）。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of clinical and pathological data between the two groups

2.2 两组累计复发率比较

随访期内，接受1次TACE组的1、2、3年累计复发率分别为30.4%，47.8%，47.8%。接受3次TACE组的1、2、3年累计复发率分别为4.5%，27.3%，36.4%。统计学分析接受3次TACE组1年复发率明显低于1次TACE组（P=0.022，图1），而2、3年累计复发率两组间均无统计学意义（P=0.086、P=0.225）（图2，3）。

图1 两组1年累积复发率比较Figure 1 Comparison of cumulative recurrence rates between the two groups within one year

图2 两组2年累积复发率比较Figure 2 Comparison of cumulative recurrence rates between the two groups in two years

图3 两组3年累积复发率比较Figure 3 Comparison of cumulative recurrence rates between the two groups in three years

3 讨论

近些年来，国内外多数学者对预防性TACE在HCC根治术后的临床应用价值持肯定态度，认为根治性切除后做TACE有助于消灭残留的微小病灶，减少复发，尤其可减少肿瘤多中心生长的机会［5-7］。而临床上就预防肝癌术后复发行TACE的最佳时间和次数，目前尚没有统一观点。刘方等［8］认为首次预防性TACE于肝癌根治术后2～4周行进行，治疗间隔3～5个月，治疗应维持到术后2年。王建华等［9］认为肝癌切除术后40天左右首次TACE，此后分别间隔3、6个月行第2、3次肝动脉灌注化疗。漫彦文等［10］认为术后3～4周行TACE治疗至少1次。Kwok等［11］研究显示肝癌根治术后接受1次与4次（治疗间隔3个月）肝动脉化疗的两组间3年生存率差异无统计学意义。也有学者认为术后4～6周行首次TACE，可有效控制肿瘤复发［12］。笔者认为待术后1～2个月免疫功能已基本恢复而残癌和癌前病变仍处于快速增值阶段时开始治疗最为有利。如间隔过长，残癌细胞又将增殖，瘤体又会增大，再次造成难以控制的局面。对于术后预防性TACE次数的选择，有学者认为肝癌患者术后免疫功能降低，术后反复多次的TACE会使肝动脉内膜增厚以致闭塞、肝功能受损，造成肝萎缩和严重的肝功能失代偿，使机体免疫功能进一步降低，反而影响生活质量，降低生存率［13］。对于TACE治疗维持时间的选择，Shah等［14］报道，肝癌根治性切除术后1年内的肿瘤复发最集中、发生率最高、预后明显更差，因而把术后1年内的肿瘤复发称为肝癌早期复发。刘鹏飞等［15］进一步比较了术后接受和未接受预防性TACE患者1年以内不同时间段肝癌的复发率，其结果显示术后1～2个月内行预防性TACE有助于减少1年以内的近期复发率。本研究是两组患者在肝癌根治性术后1～2个月首次TACE，若无复发灶，接受3次TACE组则依次行第2、3次，治疗间隔时间为2～4个月，保证患者的体质和肝功能有足够的间隔时间进行恢复，治疗维持时间也基本覆盖早期复发高峰。因此，此方案理论上既能及早有效的杀伤残癌细胞或癌前病变，又能最大限度的保护肝功能。

本研究结果中术后接受3次TACE组早期复发率（4.55%）明显低于接受1次TACE组（30.43%）（P=0.022），而远期（＞1年）累积复发率两组差异无统计学意义（P=0.086，P=0.225），提示术后接受3次TACE能明显推迟肿瘤的复发时间，进而有可能使患者能够避开术后复发高峰、延长肝癌患者的无瘤生存期，因此HCC根治术后进行3次预防性TACE是十分有必要的。

本研究也存在以下不足：首先，在研究设计时没有纳入手术后未接受预防性TACE的病例组。此外，各组样本量较小。考虑到增加未接受预防性TACE组后，由于分组较多，为了保证各组患者的基线水平一致，在临床病理资料进行配比的过程中可能需要剔除更多的病例，这样会使得每个组的样本含量进一步减小，也就是会增大Ⅱ型错误β的发生率，更容易得出阴性结果。将病例组分为未接受预防性TACE组、接受1次预防性TACE和接受3次预防性TACE组3个组，同时增大样本量，延长随访期以积累更多的数据，将有助于进一步阐明HCC根治术后接受预防性TACE能否降低近、远期复发率以及术后接受3次预防性TACE是否比接受1次预防性TACE更有价值。关于手术后预防性TACE的病例选择、预防性TACE的给药方案等尚在进一步研究中。

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3 王平瑜,欧阳贞红,杨家和,等.介入治疗时机的选择—在肝癌切除术后预防复发的研究[J].中国肿瘤临床与康复,2002,9(1)：83-85.

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5 Cheng HY,Wang X,Chen D,et al.The value and limitation of transcatheter arterial chemoembolization in preventing recurrence of resected hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2005,11(23)：3644-3646.

6 Mathurin P,Raynard B,Dharancy S,et al.Meta-analysis：evaluation of adjuvant therapy after curative liver resection for hepatocellular carcinoma[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,17(10)：1247-1261.

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14 Shah SA,Greig PD,Gallinger S,et al.Factors associated with recurrence after resection for hepatocellular carcinoma and outcomes[J].J Am Coll Surg,2006,202(2)：275-283.

15刘鹏飞,刘荣华,徐 荷,等.原发性肝癌术后预防性TACE的意义(附433例病例随访)[J].中华肝胆外科杂志,2005,11(2)：81-82.

（2012-09-18收稿）
（2013-04-29修回）

Effect of frequency of transcatheter arterial chemoembolization on preventing tumor recurrence after radical resection for hepatocellular carcinoma

Yuelin ZHANG,Junhui SUN,Chunhui NIE,Liming CHEN,Lixia CAI,Jiandi HE,Lixia ZHANG,Weilin WANG,Shusen ZHENG

Shusen ZHENG;E-mail:shusenzheng@zju.edu.cn
Division of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery,Department of Surgery,First Affiliated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University,Key Laboratory of Combined Multi-organ Transplantation,Ministry of Public Health,Key Laboratory of Organ Transplantation,Zhejiang Province,Hangzhou 310003,China

Objective:To compare the effect of the frequency of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)on preventing tumor recurrence after hepatectomy.Methods:A total of 45 post-operative patients who had

prophylactic TACE once or thrice were retrospectively examined between January 2008 and June 2009.Of the 45 patients,23 underwent TACE once,and the others underwent it thrice.TACE was administered to all patients via the hepatic artery one to two months after operation and was repeated every two to four months with patients who underwent TACE three times.All cases were followed up for 36 to 40 months after surgery.The rates of cumulative recurrence between the two groups were compared.Results:In the group that underwent TACE once,the 1-,2-and 3-year cumulative recurrence rates were 30.43%,47.83%,and 47.83%,respectively.In the group that underwent TACE thrice,the 1-,2-and 3-year cumulative recurrence rates were 4.55%,27.27%,and 36.36%,respectively.Statistical analysis showed that the relapse rate within one year was lower in the group that underwent TACE thrice than in the group that underwent TACE only once(P=0.022).However,no significant difference in the cumulative recurrence rate was found between the two groups in two and three years(P=0.086,0.225).Conclusion:Hepatocellular carcinoma patients who undergo preventive TACE three times after hepatectomy exhibit reduced recurrence rates during the peak time of tumor recurrence and extended disease-free survival intervals.

chemoembolization,hepatocellular carcinoma,tumor recurrence,curative resection

10.3969/j.issn.1000-8179.20121406

浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科，器官移植重点实验室（杭州市310003）

*本文课题受国家科技重大专项（编号：2012ZX10002-017）和浙江省重大科技专项（编号：2009C03012-1）资助

郑树森 shusenzheng@zju.edu.cn

This work was supported by the Special Funds for Major Scientific Projects of the National Natural Science Foundation(No.2012ZX10002-017)and by the Major Program of the Science and Technology Bureau of Zhejiang Province(No.2009C03012-1)

（本文编辑：杨红欣）