利培酮药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系

曹民佑

利培酮为作为一种新型的非典型抗精神病药物，对精神分裂症疗效显著[1]并对老年痴呆引起的精神症状也有较好的疗效。我们更深一步研究性别和吸烟对利培酮药代动力学的影响、利培酮及九羟利培酮稳态浓度与治疗疗效的关系，为合理使用利培酮提供信息。

1 资料与方法

1.1 入组标准 符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版的精神分裂症标准[2]的住院患者，可为初发或复发者。经检查，患者心、肝、肾功能正常，血象正常。近1周未服用抗精神病药，6周内未服用长效抗精神病药。吸烟者的吸烟史须＞1年，每天吸烟量≥10支。

1.2 病例资料 全部病例均来源于广东省中山市第三人民医院的精神分裂症住院患者，符合上述入组标准。

1.2.1 药代动力学研究样本:共30例，分为男性吸烟组10例，男性非吸烟组10例，女性组(非吸烟者)10例;年龄20～50岁，平均29.16岁。3组病例年龄均进行匹配，相差不超过3岁。

1.2.2 稳态浓度与治疗效应研究样本:共60例，男性42例(其中非吸烟者20例)，女性18例(均不吸烟);年龄16～53岁，平均28.17岁。

1.3 给药方法 入组病例单用利培酮治疗。第1周为增量期，第2开始按4 mg/d固定剂量服药，分别于晨7时和下午5时两次口服，连用8周。

1.4 取血时间 所有患者于治疗前及治疗后第2、4、6、8周末晨7时前抽静脉血5 ml，做稳态谷浓度测定，其中做药动学研究的患者还于服药第4周末晨7时的服药前和服药后第3、5、7、9、14 小时抽静脉血5 ml，研究稳态浓度时的药代动力学参数。

1.5 临床评定 采用简明精神病症状评定量表(BPRS)，阳性和阴性症状量表(SAPS、SANS)和副反应量表(TESS)，于治疗后第2、4、6、8 周评定。

1.6 血药浓度测定方法 采用反相高效液相色谱法[3]，利培酮在3.0～96μg/L的测定范围内;9-羟利培酮在5.0～160 μg/L的测定范围内，均具有良好的直线相关关系，相关系数r＞0.99。

2 结果

2.1 吸烟和性别对利培酮及九羟利培酮药代动力学、稳态浓度的影响 表1显示:利培酮和九羟利培酮的消除速率常数、消除半衰期、达峰浓度Cmax及第2周末稳态浓度谷值，吸烟组与非吸烟男、女组相比有显著性差异(P＜0.05)，吸烟者利培酮和九羟利培酮的消除较快，Cmax和稳态浓度均较低。

2.2 稳态血药浓度与疗效、不良反应的关系 表2显示:利培酮、九羟利培酮稳态浓度和二者总浓度与TESS呈显著正相关(P＜0.01)，与BPRS、SAPS和SANS无显著相关，但有效组血药浓度高于无效组(P＜0.05)。

表1 三组间利培酮、9羟利培酮药代动力学参数、第2周末稳态浓度谷值的比较(±s)

表1 三组间利培酮、9羟利培酮药代动力学参数、第2周末稳态浓度谷值的比较(±s)

注:*与非吸烟男性组、女性组相比，P＜0.05;＊＊与非吸烟男性组、女性组相比，P＜0.01

例数 K(h-1) T1/2(h) Tmax(h) Cmax(μg/L) 稳态血浓度(μg/L)10利培酮 2±0.9＊＊ 2.8±0.6＊＊ 1.5±0.99 26.52±21.5＊＊ 12.68±15.32＊＊9-羟利培酮 2.8±0.6＊＊ 20.3±7.5＊＊ 2.1±0.22 76.27±27.7* 34.09±19.5＊＊非吸烟男性组 10利培酮 1.6±0.8 3.0±1.5 1.8±0.29 32.2±20.32 15.6±18.59-羟利培酮 2.6±0.7 25.3±8.4 2.5±0.86 85.23±22.32 37.32±26.8女性(非吸烟)组 10利培酮 1.7±0.9 3.0±0.2 1.7±0.42 30.0±20.28 13.8±16.79-羟利培酮 2.6±0.9 25.5±6.4 2.2±0.93 82.05±12.28 36.2±吸烟男性组24.9

表2 有效组与无效组治疗第8周末的血药浓度比较(±s，μg/L)

表2 有效组与无效组治疗第8周末的血药浓度比较(±s，μg/L)

羟利培酮有效组例数 利培酮 9-羟利培酮 利培酮+9-＜0.05 ＞0.05 ＜0.0548 5.80±2.38 36.0±14.2 31.8±6.58无效组 12 1.89±0.32 12.6±9.4 13.49±3.72 P值

3 讨论

在利培酮与九羟利培酮药代动力学参数方面，第2、4、6、8周利培酮和九羟利培酮的稳态浓度为非吸烟女性明显高于吸烟男性(P＜0.01)，稍高于非吸烟男性，但差异无统计学意义。由此看来，性别对利培酮药代动力学和稳态血药浓度具有一定的影响。女性血药浓度较高，但消除半衰期与男性基本一致，这可能提示女性吸收程度较高，提示女性患者所需的治疗剂量应稍低于男性[4]。而利培酮和九羟利培酮的消除，吸烟者明显快于非吸烟者，Cmax与稳态浓度也明显低于非吸烟者。提示吸烟是影响利培酮药代动力学和稳态浓度的重要因素，且要影响其代谢。有效病例的利培酮血药浓度多≥20 μg/L，血药浓度与不良反应呈正相关，利培酮浓度＞60μg/L时疗效并不增加，而不良反应加重。我们认为，利培酮血药浓度监测具有一定的临床意义，特别是用以指导用药剂量，血药浓度以20～60μg/L为宜。

[1]BLIN O.A comparative of new antipsychotics.Can J Psychiatry，1999，44(3):235-244.

[2]杨德森.中国精神疾病诊断标准与案例.长沙:湖南大学出版社，1989:525-530.

[3]付崇明，王登勤，等.反相高效液相色谱法测定人血中利培酮及九羟利培酮及其临床应用.中国临床药理学杂志，2001，17(2):121-124.

[4]顾牛范，殷金龙，张冲，等.氯氮平的药代动力学及其临床应用.中华神经精神科杂志，1988，21:2591.