瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者PCI术后疗效和血清因子表达的影响

徐崇泽 何 军 石 磊 黄 丽 徐海峰 韩思淼 徐 萍

1.沈阳医学院沈洲医院干诊三科，辽宁沈阳 110002；2.沈阳医学院沈洲医院急诊科，辽宁沈阳 110002；3.沈阳医学院沈洲医院心血管四科，辽宁沈阳 110002

急性冠脉综合征（ACS）是目前发病率较高的疾病，介入治疗是先进且有效的治疗技术，但围操作期心肌梗死、术后再狭窄仍是当前的热点问题[1]。有文献报道瑞舒伐他汀是第一个在重要的临床研究中已证明能够缩小动脉粥样硬化病变并逆转动脉粥样硬化性疾病的他汀类药物[2]，其效果优于阿托伐他汀[3]。本研究旨在通过瑞舒伐他汀对行PCI的患者干预治疗，观察其治疗前后血脂各指标及血清hs-CRP、IL18、脂联素的变化，观察围操作期心肌梗死的发生，以了解瑞舒伐他汀的相应疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

负责治疗的医护人员、患方设计为双盲。2008年1月～2012年10月，在沈洲医院干诊科、急诊科及心血管四科的180例拟行PCI术的ACS患者，年龄53～84岁，组间年龄、性别无差异。随机分为4组，每组45例。实验1组：术前口服安慰剂，术后予瑞舒伐他汀10 mg/d口服24周；实验2组：术前口服瑞舒伐他汀40 mg，术后10 mg/d口服24周；实验3组：术前口服瑞舒伐他汀40 mg，术后20 mg/d口服24周；实验4组：术前口服阿托伐他汀80 mg，术后20 mg/d口服24周。各组同时应用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、β受体阻断剂、硝酸酯类等药物。4组出现1例谷丙转氨酶超过120 U/L，停用他汀两周后恢复正常。

1.2 PCI围操作期心肌梗死的检测

定义为：动态观察血清肌酸激酶-心肌同工酶 （CKMB）或肌钙蛋白 I（cTnI），升高超过正常上限（ULN）以上，伴或不伴胸痛、ST段或T波的异常。在PCI术前及术后的6、12 h分别测定血清 CK-MB（ULN3.5 ng/mL）和心肌肌钙蛋白 I（ULN 0.1 ng/mL）的水平。

1.3 血清标本的制作

所有患者分别于前述时点空腹12 h采静脉血5 mL，以3000 r/min离心10 min，取上清液，于-70℃保存待测。

1.4 血脂的检测

血脂水平采用美国贝克曼CX7+CXδ4型全自动生化分析仪测定。

1.5 血清 APN、hs-CRP、IL-18的检测

IL-18用酶联免疫吸附法测定；CRP采用免疫比浊法测定；APN采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测。均用试剂盒检测。

1.6 统计学方法

用SPSS 20.0软件包统计分析。4组间围操作期心肌梗死的比较用行列表χ2检验，如有总体差异再两两比较。各时点血液各指标在各组间的比较用单因素方差分析；如总体有差异时进一步用SLD法。各组内不同时点间的比较，用单因素方差分析、SLD法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCI围操作期心肌梗死的观察结果

4组间比较，围操作期心肌梗死发生率存在差异，见表1。

2.2 四组间血脂的比较

在术后 4、12、24 周，1～3 组降低 TC、LDL-C 的效果好于4组，其中3组效果最佳。见表2。

2.3 PCI术前、术后 APN、hs-CRP、IL-18表达的变化

hs-CRP及IL-18水平在术后48 h时2、3、4组均低于1组，其中 3组最低；在术后 4、12、24周时 1、2、3组均低于4组，仍为3组最低。脂联素在术后4-24周逐渐升高，升高幅度由高到低的排序为：3组、2组和1组、4组。见表3。

表1 PCI围操作期心肌梗死的发生情况比较[n（%）]

表2 各组间调脂效果的比较（±s，mmol/L）

表2 各组间调脂效果的比较（±s，mmol/L）

注：TC 比较，（1）3 组用药 48 h 后与用药前比较，①P<0.05；（2）在降脂4、12、24周与用药前比较，P<0.01；3组与1、2组分别比较，均为P<0.05；3 组与 4 组比较，②P<0.01； 2 组与 4 组比较，③P<0.05；1、2组间比较，P>0.05。LDL-C比较：出现与TC下降趋势一致的比较所见，④P、⑤P、⑥P 的比较意义与①P、②P、③P 分别相同，④P<0.05，⑤P<0.01， ⑥P<0.01。TG 比较：（1）4组在用药后 48 h与用药前比较，未见差异；（2）用药 4、12、24 周时与用药前比较，⑦1P、⑦2P、⑦3P 均 <0.05，P⑧ <0.01；3 组与其他3组比较，⑨P<0.05；其他3组间比较，未见差异。HDL-C比较：用药 4、12、24 周时与用药前比较，⑩1P、P⑩2、⑩4P 均<0.05，⑩3P<0.01

组别 PCI后即时PCI后48 h PCI后4周PCI后12周PCI后24周TC 1组2组3组4组LDL-C 1组2组3组4组TG 1组2组3组4组HDL-C 1组2组3组4组5.43±1.27 5.41±1.16 5.38±1.24 5.46±1.17 5.18±1.22 5.12±1.12 5.02±1.17①5.14±1.14 3.07±0.64 2.94±0.72③2.67±0.55②3.37±0.74 2.92±0.55 2.84±0.45③2.59±0.46②3.25±0.68 2.93±0.43 2.82±0.33③2.52±0.39②3.16±0.63 3.26±0.44 3.21±0.39 3.28±0.53 3.27±0.66 3.12±0.63 2.95±0.43 2.91±0.42④3.14±0.56 1.82±0.33 1.77±0.36⑥1.52±0.28⑤2.12±0.42 1.72±0.34 1.70±0.28⑥1.46±0.21⑤1.98±0.37 1.75±0.36 1.67±0.29⑥1.36±0.22⑤1.91±0.42 1.65±0.48 1.68±0.55 1.62±0.45 1.63±0.38 1.58±0.42 1.62±0.39 1.58±0.42 1.59±0.46 1.32±0.27⑦1 1.26±0.21⑦2 1.14±0.18⑧⑨1.28±0.22⑦3 1.31±0.21⑦1 1.22±0.17⑦2 1.08±0.11⑧⑨1.24±0.18⑦3 1.25±0.18⑦1 1.20±0.15⑦2 1.02±0.08⑧⑨1.22±0.08⑦3 0.66±0.18 0.64±0.16 0.63±0.15 0.67±0.14 0.68±0.15 0.66±0.12 0.64±0.14 0.68±0.12 0.92±0.22⑩1 0.93±0.21⑩2 1.08±0.17⑩3 0.92±0.15⑩4 0.93±0.17⑩1 0.94±0.14⑩2 1.10±0.11⑩3 0.91±0.11⑩4 0.92±0.14⑩1 0.95±0.12⑩2 1.12±0.08⑩3 0.92±0.07⑩4

3 结论

3.1 术前应用两种他汀对围操作期心肌梗死的影响

瑞舒伐他汀或阿托伐他汀在PCI术前应用，均可以减少围操作期心肌梗死；术前应用瑞舒伐他汀40 mg或应用阿托伐他汀80 mg，二者间的围操作期心肌梗死发生率未见差别。

3.2 术后应用两种他汀对血脂的影响

对于PCI术后，瑞舒伐他汀10mg/日比具有等效性的阿托伐他汀20 mg/日更好地降低了TC、LDL-C，在用药4周时即可显现。瑞舒伐他汀20 mg/d具有比10 mg/d更高的降脂效果，且不良反应很少。服用瑞舒伐他汀10或20 mg/d，在PCI后4周即可达到急性冠脉综合征的血脂达标值，即TC<3.11 mmol/L、LDL-C<2.07 mmol/L[4]，而服用阿托伐他汀则至术后12周LDL-C方达标。

表3 4组间PCI术前、术后各时点 APN、hs-CRP、IL-18表达的比较（±s）

表3 4组间PCI术前、术后各时点 APN、hs-CRP、IL-18表达的比较（±s）

注：hs-CRP 比较，各组术后均依时间递减。（1）术后 48 h：3、2、4 组低于 1 组（①P<0.05）。（2）术后 4、12、24 周：4 组高于 1、2 组（②P<0.05）、高于3 组（③P<0.01）；3 组低于 1、2 组（④P<0.05）。IL18：各组术后均依时间递减。（1）术后 48 h：3、2、4 组低于 1 组（⑤P<0.05）；（2）术后 4、12、24 周：1、2组低于 4组（⑥P<0.05），但高于 3组（⑦P<0.01），3组最低。 APN：各组术后均依时间递增。 术后 48 h：四组间差别无显著性；（2）术后 4、12、24周：4 组低于 1、2 组（⑧P<0.05），低于 3 组（⑨P<0.01）；1、2 组低于 3 组（⑩P<0.05）；1、2 组间未见明显差别（P ＞ 0.05）

组别 服药及PCI前 PCI后48 h PCI后4周 PCI后12周 PCI后24周1组hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）2组hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）3组hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）4组hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）25.42±6.52 147.85±26.23 4.92±2.37 21.72±3.26 135.46±18.32 6.36±2.17 26.34±5.47 149.35±22.47 4.87±2.15 17.13±4.26①112.38±17.42⑤6.77±2.84 26.46±4.72 146.25±22.27 4.91±2.16 16.67±4.14①114.28±14.25⑤8.24±2.21 26.48±4.43 148.27±22.27 4.94±2.15 18.77±3.37①122.38±16.37⑤5.93±2.26 17.23±4.26②④102.18±8.63⑥⑦8.76±2.46⑧⑩11.65±3.46 72.34±14.78⑥⑦11.27±2.12⑧⑩10.63±4.68 46.32±7.26⑥⑦12.36±1.24⑧⑩15.24±3.68②④100.76±7.74⑥⑦8.89±1.38⑧⑩10.74±3.26 70.47±13.67⑥⑦11.47±2.48⑧⑩8.87±3.27 40.14±6.42⑥⑦13.47±2.78⑧⑩12.38±2.47③75.28±12.17 11.39±2.18⑨5.47±1.28 42.23±5.37 15.87±2.18⑨3.39±1.21 22.38±3.18 17.17±3.12⑨18.28±2.26 118.17±6.26 6.11±1.18 15.37±2.28 92.27±10.24 8.57±2.19 12.47±3.37 74.37±11.28 9.24±2.26

3.3 hs-CRP的表达

血清hs-CRP于PCI术后下降，PCI术前服用负荷剂量的两种他汀在术后48 h即可获得显著的hs-CRP的降低，提示动脉内炎症的减轻。在4～24周期间，降低hs-CRP的效果，瑞舒伐他汀20 mg/d好于10 mg/d，后者好于阿托伐他汀20 mg/d。

3.4 IL-18的表达

血清IL-18亦呈下降趋势，术前服用负荷剂量的两种他汀在术后48 h可见显著的降低IL-18的作用。而在规律每日服用他汀的术后4～24周，降低IL-18的强度由高到低为：瑞舒伐他汀20 mg/d>瑞舒伐他汀10 mg/d>阿托伐他汀20 mg/d。

3.5 APN的表达

血清APN呈上升趋势，但其变化速度低于IL-18及hs-CRP。于PCI及服用他汀后4～24周，APN在各组出现表达差异，升高APN的强度由高到低依次为：瑞舒伐他汀20 mg/d>瑞舒伐他汀10 mg/d>阿托伐他汀20 mg/d。

4 讨论

急性冠脉综合征（ACS）是冠状动脉病理生理过程中重要的急性事件[5]。ACS的发生不仅与冠状动脉斑块的不稳定性直接相关，而且斑块破裂时局部的炎症反应在ACS中所起的作用也日益引起重视。他汀类药物是当前调脂药物中降脂强度最大的药物[6]，并且具有独立于降脂作用之外的抗炎、抗氧化、稳定及逆转动脉粥样硬化斑块、免疫调节的作用[7]。瑞舒伐他汀主要作用部位在肝脏，它选择性地抑制肝脏中胆固醇合成的限素酶HMG-COA还原酶，使肝脏脂蛋白生成减少，LDL-胆固醇受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降[8]。它还能使VLDL和三酰甘油显著下降，并增加具有抗动脉粥样硬化作用的高密度脂蛋白（HDL），通过降低血浆脂质的蓄积来减少血管内膜的肥厚[9]。

经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）是治疗ACS冠状动脉严重狭窄的有效方法，如何将他汀治疗与PCI术结合起来，更有效地治疗ACS的冠脉病变，是心血管内科的研究热点。

有文献报道瑞舒伐他汀是第一个在重要的临床研究中已证明能够缩小动脉粥样硬化斑块并逆转动脉粥样硬化病变的他汀类药物[10]，其效果优于阿托伐他汀。本研究结果显示：PCI术前应用负荷量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，围操作期心肌梗死的发生均明显少于术前无他汀应用。此外，本研究结果提示：瑞舒伐他汀10 mg/d具有比等效的20 mg/d阿托伐他汀更好的减轻ACS患者PCI术后的血管内炎症反应和减轻动脉粥样硬化的作用；而应用瑞舒伐他汀的较高剂量，即20 mg/d，并没有出现增多的不良反应，且其疗效更佳。

高敏C反应蛋白（hs-CRP）是人体非特异性炎症反映的敏感标志物，是动脉粥样硬化发生的独立危险因素，且hs-CRP能直接作用于血管内皮、促进早期动脉粥样硬化的发生，与冠心病的发生、发展和预后有着密切的关联，它几乎贯穿动脉粥样病变的启动至斑块破裂的全过程，在预测斑块稳定性上有很高的敏感度和精确度[11]。白细胞介素-18（IL-18）是近年来被发现的一个重要的多效能炎症细胞因子，它可加速动脉粥样硬化的进展，使动脉粥样硬化斑块变得不稳定、容易破裂，造成临床急性缺血事件的发生[12]。其发生机制可能为：IL-18在斑块局部诱导T淋巴细胞和NK细胞产生γ干扰素，γ干扰素在动脉粥样硬化斑块破裂中起关键性作用。IL-18还通过刺激单核细胞、间质细胞产生肿瘤坏死因子α等调节单核或巨噬细胞表达基质金属蛋白酶（MMPs），MMPs被致敏肥大细胞分泌的中性蛋白酶激活后可降解细胞外基质，影响斑块的稳定性。脂联素（APN）是近些年发现的由脂肪细胞分泌的一种血浆激素蛋白，研究发现脂联素有两种受体，他们在人动脉粥样硬化斑块及巨噬细胞中都有表达，脂联素可与其特异性受体结合而发挥生物活性[13]。目前已证实脂联素有抗炎、抗动脉粥样硬化和增效胰岛素等方面的特性[14]。心血管疾病患者体内脂联素的水平是减低的，脂联素可以作为人类心血管事件的独立预测因子，并且与其严重程度呈明显的负相关[15]。近年来的研究揭示了脂联素的心血管保护效应。

本研究发现：瑞舒伐他汀10 mg/d较之阿托伐他汀20 mg/d有更好的降脂作用，在用药4周时即可显现。服用瑞舒伐他汀10或20 mg/d，在PCI后4周即可达到急性冠脉综合征（ACS）的血脂控制达标值，而阿托伐他汀则需要在用药后12周达标。对于本研究涉及的血清炎性因子，瑞舒伐他汀显示了更强的降低hs-CRP、IL-18的作用，且瑞舒伐他汀20 mg具有比10 mg更佳的效果。在PCI术后4周，即可观察到上述表现，说明瑞舒伐他汀具有更佳的控制ACS的动脉内炎症、免疫调节的作用，且剂量增加的同时并没有增加不良反应。瑞舒伐他汀在PCI术后对APN具有比阿托伐他汀更好的升高作用，在PCI后4周即有表现，证实了瑞舒伐他汀具有更佳的抗炎、抗动脉粥样硬化等心血管保护作用。

总之，瑞舒伐他汀作为一种强效的他汀类药物，本研究在其应用于PCI术后患者进行了观察，证实该药是一种安全有效、降脂和保护心血管系统的作用优于阿托伐他汀的他汀类药物。

[1]Patterson KA， Zhang X，Wrobleski SK，et al.Rosuvastatin reduced deep vein thrombosis in ApoE gene deleted mice with hyperlipidemia through non-lipid lowering effects[J].Thromb Res，201228（3）：142-153.

[2]Hara H，Nakamura M，Yokouchi I，et al.Impact of statin therapy on coronary intervention for non-ST elevation acute coronary syndromes with decreased low-density lipoprotein cholesterol[J].J Cardio，2007，49（3）：115-123.

[3]PittB， LoscalzoJ， MonyakJ，etal.Comparison of lipid-modifying efficacy of Rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome （from the LUNAR study）[J].Am J Cardiol，2012，109（9）：1239-1246.

[4]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-419.

[5]Polli JW，Hussey E，Bush M，et al.Evaluation of drug interactions of GSK1292263 （aGPR119agonist） withstatins： frominvitrodatato clinical study design[J].Xenobiotica，2012，18（2）：122-134.

[6]Hunninghake D，Stein E，Bays H，et al.Rosuvastatin improves the atherogenic and atheroprotective lipid profiles in patients with hypertriglyceridemia[J].Coron Artery Dis，2004，15（2）：115-123.

[7]Van de Steeg E，Greupink R，Schreurs M，et al.Drug-drug Interactions between Rosuvastatin and Oral Antidiabetic Drugs Occurring at the Level of OATP1B1[J].Drug Metab Dispos.2012，13（2）：110-124.

[8]Li X，Yang G，Zhao G，et al.Rosuvastatin attenuates the elevation in blood pressure induced by overexpression of human C-reactive protein[J].Hypertens Res，2011， 34（7）：869-875.

[9]Sugiura T，Dohi Y，Yamashita S，et al.225.Analytical evaluation of plasma serotonin and sphingosine 1-phosphate and their clinical assessment in early atherosclerosis[J].Coron Artery Dis，2012，23（4）：234-238.

[10]Endres M.Statins：potential new indications in inflammatory conditions[J].Atheroscler Suppl，2006，7（1）：31-35.

[11]Uydu HA，Bostan M，Yilmaz A，et al.Comparision of inflammatory biomarkers for detection of coronary stenosis in patients with stable coronary artery disease[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（1）：112-118.

[12]Kuppala MB，Syed SB，Bandaru S，et al.Immunotherapeutic approach for better management of cancer-role of IL-18[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012， 13（11）：5353-5361.

[13]陈月，邹大进.脂连素-新型的脂源激素[J].解放军医学杂志，2003，28（2）：183.

[14]Lee E，Ryan S，Birmingham B，et al.Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment[J].Clin Pharmacol Ther，2005，78（4）：330-341.

[15]Pluskiewicz W，Adamczyk P，Marek B，et al.Adiponectin and resistin in relationship with skeletal status in women from the RAC-OST-POL study[J].Endokrynol Pol，2012，63（6）：427-431.