阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及其合并冠心病患者血清胆红素水平的变化及临床意义

杨运凤，韦凡平，张 川，袁高辉，程震峰

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种发病率高且具有潜在危险性的慢性睡眠呼吸疾病，可导致心、脑、肺血管并发症。研究表明OSAHS与冠心病 (CHD)密切相关，是CHD发病独立的危险因素［1］，但其具体作用机制仍不清楚。血清胆红素是亚铁血红素分解代谢产物，为一种内源性的抗氧化物，可有效抑制脂质尤其是低密度脂蛋白 (LDL)的氧化修饰，防止动脉粥样硬化发生，降低CHD发生的危险性［2－3］，而OSAHS患者血清胆红素水平明显降低［4－5］。本研究通过检测OSAHS及其合并CHD患者血清胆红素水平的变化，旨在探讨血清胆红素在OSAHS合并CHD发病中的作用，为进一步研究OSAHS促使CHD发病的机制奠定基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年我院 (市级三级甲等综合性医院)心血管内科及呼吸内科就诊的患者。通过详细询问病史，并根据多导睡眠图监测结果，采用单纯随机方法随机选择OSAHS患者90例，其中男81例，女9例;年龄36～70岁;OSAHS的诊断符合2002年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的诊断标准［6］。选择的90例OSAHS患者中单纯OSAHS患者 (OSAHS组)45例，OSAHS合并 CHD患者(OSAHS合并CHD组)45例，经冠状动脉造影确诊为CHD，且OSAHS发病先于CHD，CHD诊断符合国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化专题组制定《缺血性心脏病诊断的命名及标准》［7］。另选择我院同期体检健康者24例，经询问病史及行Stardust便携式睡眠呼吸监测仪初筛检查排除OSAHS。排除标准:(1)感染性疾病、风湿免疫性疾病、周围血管病、凝血功能障碍、急性心肌梗死、先天性心脏病、原发性心肌病、脑血管病、甲状腺疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤及精神异常等患者;(2)近1个月内接受胺碘酮、调脂药、皮质类固醇药物等可能影响胆红素、肝功能、血脂、血糖的药物;(3)近期3个月内有创伤、手术史。入选对象均签订知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 多导睡眠呼吸监测 应用美国伟康公司Alice3多导睡眠呼吸监测仪连续监测3组入选对象睡眠至少7 h，检测项目包括脑电图、口鼻气流、胸腹部呼吸运动、脉搏容积血氧饱和度、体位及鼾声，记录分析睡眠呼吸暂停低通气指数 (AHI)、最低动脉血氧饱和度 (SPaO2)、SPaO2＜90%占总睡眠时间百分比、平均最低SPaO2、睡眠呼吸障碍事件总时间占总睡眠时间百分比。

1.2.2 实验室检查 入选对象均采集清晨肘部静脉血3 ml，经苏州贝克曼库尔特试验系统有限公司生产的DXC800全自动生化分析仪检测分析血清总胆红素 (TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素 (IBIL)、总胆固醇 (TC)、三酰甘油(TG)水平，试剂盒由苏州贝克曼库尔特试验系统有限公司提供。检测过程由专业人员严格按仪器及试剂盒说明书进行，采血过程遵守无菌操作原则，并对检测人员采取盲法。血清标本均符合:(1)无溶血; (2)标本清澈透明，离心去悬浮物;(3)血清标本保存于－20℃冰箱中。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据处理。计数资料比较采用χ2检验。计量资料符合正态分布且方差齐时以(±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布时以〔M(QR)〕表示，两组间比较采用Mann－Whitney u检验，多组间比较采用Kruskal－Wallis H检验。双变量相关性检验采用Spearman相关分析;多变量相关性检验采用多元线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床资料比较 3组性别、年龄及吸烟、饮酒率比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);而体质指数 (BMI)、颈围、TC、TG及高血压和糖尿病患病率比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，其中OSAHS组和OSAHS合并CHD组患者BMI、颈围、TC、TG及高血压和糖尿病患病率高于正常对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，而OSAHS组与OSAHS合并CHD组比较差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 3组胆红素水平比较 3组血清胆红素水平为非正态分布资料且方差不齐，数据以〔M(QR)〕表示。3组血清TBIL及IBIL水平比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)，其中两两比较差异亦均有统计学意义 (P＜0.05);3组血清DBIL水平比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。经相关性分析后发现，血清TBIL水平与DBIL水平及IBIL水平均相关 (r值分别为0.477和0.914，P＜0.01，见图1)。

表2 3组胆红素水平比较〔M(QR)，μmol/L〕Table 2 Comparison of serum bilirubin levels among the three groups

图1 3组TBIL水平与DBIL水平及IBIL水平的相关性Figure 1 Correlation of serum TBIL and DBIL or IBIL in the three groups

2.3 OSAHS组与OSAHS合并CHD组患者睡眠呼吸监测指标比较 OSAHS组患者AHI、最低SPaO2、SPaO2＜90%占总睡眠时间百分比、平均最低SPaO2及呼吸障碍事件总时间占总睡眠时间百分比与OSAHS合并CHD组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

表1 3组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data among the three groups

表3 OSAHS组与OSAHS合并CHD组患者睡眠呼吸监测指标比较Table 3 Comparison of sleep apnea monitoring indicators in groups of OSAHS and OSAHS+CHD

2.4 OSAHS组及OSAHS合并CHD组血清胆红素与睡眠呼吸监测指标相关性分析 进一步分析TBIL、IBIL与睡眠呼吸监测指标的相关性，结果显示，血清TBIL及IBIL与平均最低SPaO2均呈正相关 (r值分别为0.253及0.227，P＜0.05)，未发现其与AHI、SPaO2＜90%占总睡眠时间百分比、呼吸障碍事件总时间占总睡眠时间百分比、最低SPaO2有相关关系(P＞0.05)。

2.5 多元线性回归分析OSAHS组和OSAHS合并CHD组TBIL及IBIL与临床资料间的相关性 采用多元线性回归分析血清TBIL及IBIL与性别 (0/1:女/男)、年龄、BMI、颈围、吸烟(0/1:否/是)、饮酒 (0/1:否/是)、高血压 (0/1:否/是)、糖尿病 (0/1:否/是)、TC、TG相关性。结果显示，TBIL与性别、高血压相关 (P＜0.05)，IBIL与性别相关 (P＜0.05)，未发现两者与其他临床资料间有相关关系 (P＞0.05，见表4)。

表4 OSAHS组及OSAHS合并CHD组患者血清TBIL及IBIL与临床资料间的相关性分析Table 4 Correlation of serum TBIL or IBIL and the clinical data of patients in the groups of OSAHS and OSAHS+CHD

3 讨论

CHD作为影响人类健康的常见病、多发病引起人们日益重视，其危险因素错综复杂，危险因素的控制对CHD的防治起到决定性的作用。现已知的传统危险因素如年龄、性别、家族史、吸烟、高血压、糖尿病及胰岛素抵抗、高血脂、肥胖等在临床研究已被重视并被积极进行干预治疗，但部分人群CHD发生率仍居高不下。近年来，随着睡眠医学的发展及对OSAHS认识的不断深入，大量的流行病学及实验研究发现，OSAHS亦是CHD的危险因素之一［1，8］。近几十年对OSAHS引发和促进CHD的机制在国内外已进行广泛的研究，但两者之间联系的确切机制尚不完全清楚，氧化应激是OSAHS引发CHD的可能机制之一［9］。OSAHS患者由于睡眠中反复发生上气道阻塞，出现间断的缺氧复氧过程，这类似于缺血再灌注过程中出现的病理生理改变，产生过多的活性氧 (ROS)，从而引起机体氧化应激状态改变。ROS可促进炎症因子的产生，损害内皮功能，且形成大量富含胆固醇脂的泡沫细胞沉积在血管壁，继而促进动脉粥样硬化的发生、发展。田卢峰等［10］研究也证实，重度OSAHS患者夜间心绞痛发作时均存在呼吸暂停，持续正压通气 (CPAP)治疗后患者AHI下降，SPaO2上升，症状显著缓解，夜间心绞痛症状消失。

胆红素是体内铁卟啉类化合物如血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等的降解产物，由于其分子所具有的卷曲结构和不对称性，能有效捕获和清除氧自由基，被认为是天然的具有抗氧化活性的生物还原剂。大量研究表明，血清胆红素水平与CHD病情呈负相关［2－3，11］，体内胆红素水平降低时，抗氧化活性减弱，脂质和低密度脂蛋白过氧化增多，促使冠状动脉发生粥样硬化，从而导致CHD发生［12］。有趣的是，OSAHS患者体内脂质过氧化产物亦增多，抗氧化能力降低，其降低程度与患者病情密切相关［13］，过多的氧化产物可能导致OSAHS患者体内胆红素水平下降，事实上，已有研究表明OSAHS患者血清胆红素水平降低［4－5］。本研究也发现，与正常对照组比较，OSAHS患者体内胆红素水平降低，OSAHS合并CHD患者血清胆红素降低更明显。研究表明，无论是DBIL，还是IBIL，均具有较强的抗氧化作用［14］，亦有人认为胆红素的抗氧化性能可能与其血清存在形式有关。因此，本研究比较了正常对照组、OSAHS组及OSAHS合并CHD组间血清DBIL及IBIL水平，结果表明，3组血清IBIL水平均依次降低，而3组间血清DBIL水平无明显变化，进一步分析TBIL与DBIL及IBIL的相关性后发现，TBIL与IBIL相关程度明显强于TBIL与DBIL的相关程度，说明3组间血清TBIL水平的下降主要表现为IBIL的降低，其具体原因有待进一步研究。

为了明确OSAHS患者病情严重程度对血清胆红素水平的影响，本研究分析了OSAHS组和OSAHS合并CHD组患者血清TBIL及IBIL与睡眠呼吸监测指标间的相关性，结果仅发现TBIL及IBIL与平均最低SPaO2呈正相关，未发现其与其他睡眠呼吸监测指标间有线性相关关系。与已有研究存在差异［4－5］，可能的原因:一是样本量偏少，存在选择偏倚;二是血红素加氧酶－1(HO－1)通过增加血红素的清除率和(或)增加其代谢产物铁、胆绿素、具有血管扩张活性的一氧化碳，可在疾病发生中发挥重要作用，OSAHS及合并CHD患者胆红素水平低可能由于其HO－1活性低引起。另外，本研究通过多元线性回归进一步分析了OSAHS组及OSAHS合并CHD组患者血清胆红素与临床资料间的关系，结果发现，血清TBIL水平与患者性别及高血压相关，IBIL仅与患者性别相关。Lin等［15］研究发现胆红素与CHD的关系只存在于男性，存在性别差异的原因可能是生活方式不同所致，如吸烟、饮酒、饮食等。临床研究显示，生理浓度范围内的胆红素轻度升高与原发性高血压的发生相关［16］，其原因可能是胆红素诱发动脉粥样硬化的一个临床危险因素，与动脉粥样硬化的形成密不可分［2－3］，而动脉粥样硬化是高血压的病理基础。张名均等［17］研究发现吸烟组的胆红素水平显著低于非吸烟组，而且其CHD的患病率显著高于非吸烟组，表明在CHD发病过程中，血清胆红素水平与吸烟密切相关，本研究未发现血清胆红素与吸烟相关关系，可能由于回忆偏倚、吸烟程度差异等引起。关于血清胆红素与糖尿病、血脂异常、肥胖等的相关关系报道不尽相同，本研究中未发现其间的相关性。

总之，与正常对照组比较，OSAHS患者血清中胆红素水平降低，在OSAHS合并CHD患者中降低更为明显，血清TBIL水平下降主要表现为IBIL的降低，OSAHS组及OSAHS合并CHD组患者血清胆红素的降低水平与夜间平均最低SPaO2呈正相关，与性别、高血压相关。提示OSAHS病理生理过程存在胆红素的异常代谢，异常代谢的胆红素可能参与了OSAHS促CHD的发病过程，其具体机制有待进一步研究。基于血清胆红素检测技术简便、价格便宜，可作为OSAHS及CHD发生、发展的观测指标。

1 Dursunogˇlu D， Dursunogˇlu N.Cardiovascular diseases in obstructive sleep apnea［J］.Tuberk Toraks，2006，54(4):382－396.

2 Vítek L，Jirsa M，Brodanová M，et al.Gilbert syndrome and ischemic heart disease:a protective effect of elevated bilirubin levels［J］.Atherosclerosis，2002，160(2):449 －456.

3 Endler G，Hamwi A，Sunder－Plassmann R，et al.Is low serum bilirubin an independent risk factor for coronary artery disease in men but not in women? ［J］.Clin Chem，2003，49(7):1201－1204.

4 吴静，刘业海.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清尿酸及胆红素水平的临床研究［J］.安徽医科大学学报，2008，43(6):706－708.

5 邓凯萍，张黎军，杨城.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者间接胆红素和尿酸水平的变化［J］.微循环学杂志，2007，17(2):35－36.

6 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南 (草案) ［J］.中华结核呼吸杂志，2002，25(4):195－198.

7 徐济民.缺血性心脏病诊断的命名及标准——国际心脏病学会和协会/世界卫生组织临床命名标准化专题组的联合报 ［J］.国际心血管疾病杂志，1979，6:365－366.

8 孔霖，郭兮恒.冠状动脉粥样硬化性心脏病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的临床特征 ［J］.国际呼吸杂志，2009，29(5):257－261

9 Takahashi K，Chin K，Nakamura H，et al.Plasma thioredoxin，a novel oxidative stress marker，in patients with obstructive sleep apnea before and after nasal continuous positive airway pressure［J］.Antioxid Redox Signal，2008，10(4):715 －726.

10 田卢峰，张醒，魏巍，等.经鼻持续正压通气治疗夜间心绞痛合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 ［J］.国际呼吸杂志，2007，27(5):327－328.

11 Novotný L，Vítek L.Inverse relationship between serum bilirubin and atherosclerosis in men:a meta－analysis of published studies［J］.Exp Biol Med(Maywood)，2003，228(5):568－571.

12 潘广杰，常学伟，谷云飞，等.血清胆红素及尿酸水平与冠状动脉易损斑块的相关性研究 ［J］.中国全科医学，2010，13(10):3370.

13 Lavie L，Vishnevsky A，Lavie P.Evidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea［J］.Sleep，2004，27(1):123－128.

14 Siow RC，Sato H，Mann GE.Heme oxygenase－carbon monoxide signalling pathway in atherosclerosis:anti－atherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide? ［J］.Cardiovasc Res，1999，41(2):385－394.

15 Lin R，Wang Y，Wang Y，et al.Common variants of four bilirubin metabolism genes and their association with serum bilirubin and coronary artery disease in Chinese Han population［J］.Pharmacogenet Genomics，2009，19(4):310－318.

16 Chin HJ，Song YR，Kim HS，et al.The bilirubin level is negatively correlated with the incidence of hypertension in normotensive Korean population ［J］.J Korean Med Sci，2009，24:S50－S56.

17 张名均，越太迁，丁懿.吸烟、低胆红素血症与冠心病的关系［J］.国际检验医学杂志，2006，27(9):844－845.