预防性颅脑照射预防局限期小细胞肺癌脑转移Meta分析

张文文，姜文静，栾琳琳，王功朝，2

(1 山东大学护理学院，济南 250012;2 山东省立医院)

小细胞肺癌(SCLC)初治缓解率高，但极易发生复发及远处转移，以脑转移(BM)较为常见［1］。一旦出现脑转移，治疗手段十分有限，预后极差。防治SCLC脑转移是提高患者生存率的关键。研究表明，对局限期SCLC患者行预防性颅脑照射(PCI)可降低脑转移的发生率，但其对局限期SCLC生存率(OS)、使用时机、剂量及疗效等的报道结果不尽一致。2013年1月～2013年3月，我们采用Cochrane系统评价法，对PCI预防局限期SCLC患者脑转移的疗效进行全面评价。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照实验。

1.1.2 研究对象 排除以下患者:①患有局限期SCLC的患者。②经病理组织学或细胞学确诊并接受化疗加放疗后肿瘤达完全缓解的患者。③患有其他恶性肿瘤的患者。④复发性局限期SCLC患者。

1.1.3 干预措施 干预组行PCI治疗，对照组不行PCI治疗，其他治疗方案一致。

1.1.4 结局测量指标 主要测量指标为脑转移率和1、3及5年生存率，次要指标为局部复发率(LR)和其他转移(OT)(如骨转移，脑转移等)的发生率。

1.2 检索策略 通过 PubMed、EMBASE和 Cochrane Library以及中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方数据库，检索1995～2013年公开发表的国内外有关预防性颅脑照射在局限期小细胞肺癌中应用的随机对照实验性研究。英文检索策略:(small cell lung cancer or limited stage small cell lung cancer)and(radiotherapy)and(prophylactic cranial irradiation)and(chemotherapy or drug therapy);中文检索策略:小细胞肺癌或局限期小细胞肺癌，放疗或放射治疗，化疗或药物治疗。

1.3 文献筛选和资料提取 本研究由两名研究者严格按照纳入标准独立阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对难以确定是否纳入本研究的文献请第三方来评议。对纳入本研究的文献进行深入阅读，提取以下资料:①一般资料:文献题目、作者、发表年份、文献来源等。②研究特征:研究对象的年龄、分组情况、卡氏评分等。③纳入研究的方法学质量。④结局测量指标:脑转移率，1、3及5年生存率，局部复发率及其他转移的发生率等。

1.4 质量评价 采用Jadad质量评分法［3］对纳入文献的方法学质量进行评价。共有4项描述:随机分配方法、分配方法隐匿、是否采用盲法和失访情况。总分为7分，1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.2统计软件。效应指标采用比值比(OR)表示，并用95%的可信区间(CI)来表示疗效效应量的范围。纳入研究结果之间的异质性采用χ2检验。若纳入研究具有临床同质性且异质性检验无统计学意义(P＞0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型分析;如有异质性，若各研究间无明显临床异质性，可采用随机效应模型分析。如需分析产生异质性的原因，可进行亚组分析。潜在的发表偏倚采用“漏斗图”进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检获得322篇相关文献，通过阅读题目及摘要，排除综述、重复发表、非随机对照试验253篇，纳入文献69篇，排除纳入对象及干预措施与研究目的不相符的研究60篇，最终纳入随机对照试验9篇，其中外文文献4篇，中文文献5篇，共包括699例患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的一般特征

2.2 纳入研究的方法学质量评价 纳入最终研究的9篇文献均提及随机分组，但仅有2篇［6，8］文献采用信封法进行随机分组，并用不透明信封进行随机化隐匿。所有纳入研究的9篇文献均未采用盲法进行处理。所有纳入研究的9篇文献中，有2篇［6，8］文献中有失访现象的发生，但均未做出合理解释。各纳入研究的方法学质量评价结果，其中2篇［6，8］文献质量较高，其余文献［3，5，7，9～11］质量较差。

2.3 脑转移率 纳入研究中，有8篇［3～11］文献报道了脑转移率，异质性检验结果示:χ2=8.72，P=0.27，I2=20%，表明效应量没有统计学差异。因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组脑转移率的差异有统计学意义(OR=0.30，95%CI:0.21～0.43，P ＜0.01)。观察纳入 Meta分析的各篇文献关于脑转移率的漏斗图，发现其对称性良好，发表性偏倚较小。

2.4 生存率

2.4.1 1年生存率 纳入研究中，有8篇［4～11］文献报道了1年生存率。异质性检验结果示:χ2=4.13，P=0.77，I2=0%，表明效应量没有统计学差异。因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组1年生存率的差异有统计学意义(OR=1.58，95%CI:1.13～2.21，P ＜0.01)。

2.4.2 3年生存率 纳入研究中，有8篇［3，4，6～11］文献报道了3年生存率。异质性检验结果示:χ2=2.13，P=0.95，I2=0%，表明效应量没有统计学差异。因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组3年生存率的差异有统计学意义(OR=2.20，95%CI:1.53～3.17，P ＜0.01)。

2.4.3 5年生存率 纳入研究中，有4篇［6～9］文献报道了5年生存率。异质性检验结果示:χ2=1.18，P=0.61，I2=0%，表明效应量没有统计学差异。因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组5年生存率的差异有统计学意义(OR=2.90，95%CI:1.47～5.73，P ＜0.01)。

2.5 局部复发率 纳入研究中，有3篇［3，6，8］文献报道了局部复发率。异质性检验结果示:χ2=1.30，P=0.52，I2=0，表明效应量没有统计学差异。因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示:两组局部复发率的差异无统计学意义(OR=0.90，95%CI:0.44～1.86，P=0.78)。

2.6 其他转移发生率 纳入研究中，有3篇［3，6，8］文献报道了其他转移发生率。异质性检验结果示:χ2=0.77，P=0.68，I2=0%，表明效应量没有统计学差异。因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组其他转移发生率的差异有统计学意义(OR=0.41，95%CI:0.18～0.90，P=0.03)。

3 讨论

本研究结果显示，经病理组织学或细胞学确诊并接受化疗加放疗后肿瘤达完全缓解的局限期SCLC患者行PCI与对照相比，行PCI可明显降低总脑转移率，提高1、3和5年生存率，并能降低其他转移发生率，但对于局部复发率没有明显影响。这可能是由于局限期SCLC对放化疗及放疗剂量不同以及患者疾病本身的临床分期不同造成的。

SCLC是恶性程度很高的肿瘤，其特点是早期播散和快速生长。脑部是SCLC最常见的转移部位之一，就诊时脑转移发生率已达20%左右。由于化疗药物不能很好的通过血脑屏障，脑转移成为治疗失败主要原因之一。脑转移一般出现于确诊后的2年内，脑部再复发的时间一般为 5.7～11.7个月［12，13］。生存期超过2年的患者中，50%的患者都会发生脑转移［14］。近来有学者［15］认为脑预防性照射可使肺小细胞癌患者的脑转率从51%降低至11%。大多数的前瞻性及回顾性研究的结果表明，SCLC预防性应用PCI可降低脑转移率，但对生存率无影响［16］，这与本研究结果不符，原因可能与存在其他器官转移有关。而Auperin等［17］对治疗后达完全缓解的SCLC患者接受PCI治疗的7项前瞻性研究进行的Meta分析，结果显示PCI组和对照组的3年总的生存率分别提高 20.7%和 15.3%(P=0.01)，PCI组 3 年脑转移率降低了 25.3%(P ＜0.01)。从以上Meta分析结果可看出PCI对完全缓解的SCLC患者的长期生存率的影响显著，但未进行1、3和5年生存率的亚组分析。而本研究是对1、3和5年的生存率进行了比较分析，结果表明PCI对完全缓解的SCLC患者的生存率的影响显著。

本研究共纳入9篇文献，其中英文文献4篇，中文文献5篇，文献质量高低不等，可能会对研究结果产生一定的影响。纳入文献存在不同程度上的方法学质量问题，判断指标也不尽相同，一定程度上降低了本研究的结果的可靠性。另外，纳入研究的文献中化疗方案的实施和PCI剂量不尽相同，可能会造成一定的临床异质性。

本系统评价只是针对脑转移率以及患者1、3、5年生存率和局部复发率、其他转移率分别进行了评价，缺乏对PCI的后期不良反应的评价，虽然有研究［4，14，18，19］分别对神经学改变和认知功能及生活质量进行了评估，但因研究较少且质量高低不等而无法进行全面评估，因此尚需大样本随机对照试验进一步的研究。

［1］张珍，高向琴，房宏林，等.预防性全脑放疗在局限性小细胞肺癌治疗中的意义［J］.延安大学学报(医学科学版)，2011，3:8.

［2］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary［J］.Controlled clinical trials，1996，17(1):1-12.

［3］Wagner H，Kim K，Turrisi A，et al.A randomized phaseⅢ trial of prophylactic cranial irradiation(PCI)vs.observation(OBS)in patients(Pts)with small cell lung cancer(SCLC)achieving a complete response:final report of an incomplete trial by the Eastern Cooperative Oncology Group and Radiation Therapy Oncology Group(E3589/R92-01)［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，1996，15:1120.

［4］Gregor A，Cull A，Stephens RJ，et al.Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction therapy in small cell lung cancer:results of a multicentre randomised trial［J］.European Journal of Cancer，1997，33(11):1752-1758.

［5］Manzoor A，Kharadi MY.Role of prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer［J］.JK Practioner，2002，9(2):96-100.

［6］Cao KJ，Huang HY，Tu MC，et al.Long-term results of prophylactic cranial irradiation for limited-staged small-cell lung cancer in complete remission［J］.Chin Med J，2005，118(15):1258-1262.

［7］单娟，袁翎，蒋月.小细胞肺癌预防性颅脑照射临床探讨［J］.医药论坛杂志，2004，25(10):15-16.

［8］蒋月，葛红，袁翎，等.局限期小细胞肺癌预防性颅脑照射的临床意义［J］.中国肿瘤临床与康复，2005，12(02):133-135.

［9］王彦青，崔云峰，王龙珍.局限性小细胞肺癌预防性颅脑照射的临床分析［J］.齐齐哈尔医学院学报，2009，30(16):2005.

［10］姜新，曲雅勤，辛颖，等.局限期小细胞肺癌预防性颅脑照射的临床观察［J］.中国老年学杂志，2010，30(8):1024-1025.

［11］郝文胜，周俊平.预防性脑照射在局限期小细胞肺癌中的应用［J］.海南医学，2012，20(23):82-83.

［12］Carolan H，Sun AY，Bezjak A，et al.Does the incidence and outcome of brain metastases in locally advanced non-small cell lung cancer justify prophylactic cranial irradiation or early detection［J］.Lung Cancer，2005，49(1):109-115.

［13］Gaspar L E，Chansky K，Albain KS，et al.Time from treatment to subsequent diagnosis of brain metastases in stageⅢnon-small-cell lung cancer:a retrospective review by the Southwest Oncology Group［J］.J Clini Oncol，2005，23(13):2955-2961.

［14］Arriagada R，Le Chevalier T，Riviere A，et al.Patterns of failure after prophylactic cranial irradiation in small-cell lung cancer:analysis of 505 randomized patients［J］.Annals of oncology，2002，13(5):748-754.

［15］Tai TH，Yu E，Dickof P，et al.Prophylactic cranial irradiation revisited:cost-effectiveness and quality of life in small-cell lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52(1):68-74.

［16］Rubenstein JH，Dosoretz DE，Katin MJ，et al.Low doses of prophylactic cranial effective in limited stage small cell carcinoma of lung［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，33(2):329-337.

［17］Auperin A，Arriagada R，Pignon JP，et al.Prophylactic cranial irradiation for patients with limited disease small-cell lung cancer in complete remission［J］.NEJM，1999，341(7):476-484.

［18］Johnson B E，Patronas N，Hayes W，et al.Neurologic，computed cranial tomographic，and magnetic resonance imaging abnormalities in patients with small-cell lung cancer:further follow-up of 6-to-13-year survivors［J］.Journal of Clinical Oncology，1990，8(1):48-56.

［19］Komaki R，Meyers CA，Shin DM，et al.Evaluation of cognitive function in patients with limited small cell lung cancer prior to and shortly following prophylactic cranial irradiation［J］.International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics，1995，33(1):179-182.