中国大陆地区肺隐球菌病临床表现的Meta分析

王葆青 张含之 范壁君 何礼贤

(1.复旦大学附属中山医院呼吸科，上海 200032;2.上海市杨浦区中心医院呼吸科，上海 200090;3.上海交通大学附属仁济医院呼吸科，上海 200127)

肺隐球菌病(pulmonary crytococcosis，PC)是隐球菌引起的肺部感染性疾病。PC起病多隐匿，初诊误诊率高［1］，合并中枢神经系统感染病死率高达20% ～30%，已日益引起临床高度重视。

目前，国外的一些专业学术组织如美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)已有有关隐球菌诊治的指南［2］发表，以指导临床诊疗。但该指南是否完全适用于中国人尚存疑义。虽然近年来国内也有不少有关隐球菌的临床研究发表，但每篇的病例数量有限，缺乏较大样本多中心的分析，故无法得出科学客观而令人信服的结论。

本研究拟采用Meta分析方法对国内近28年来报道的PC病例文献进行综合分析，以求更客观真实地反映国内PC的临床特点，为该病的临床诊治提供科学的参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过检索中国知网学术文献网络出版总库，收集1981年1月—2008年12月国内期刊公开发表的PC病例文献。检索关键词为:“肺”并含“隐球菌”，检索条件为“精确”。

1.2 文献纳入标准 (1)1981年1月—2008年12月中国知网学术文献网络出版总库索引源期刊公开发表的隐球菌肺部感染确诊病例一次性文献。PC的诊断标准符合侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)［3］;(2)所报道隐球菌肺部感染病例具有相关可靠的可利用的数据信息;(3)报道所涉及的数据信息有明确可靠的研究来源，包括研究的年限、方法和对象、文献发表的时间、作者和单位;(4)研究对象为中国大陆地区人群。

1.3 文献剔除标准

1.3.1 剔除文献报道有重复的病例:(1)文献重复，剔除重复的文献;(2)病例报道的作者及单位重复或研究对象有重复，导致重复报道的不除外，剔除重复的病例;(3)病例报道的信息全部来源于数据库检索，剔除病例。

1.3.2 剔除以下文献:(1)非单一报道PC病例的文献，肺以外的隐球菌病例;(2)综述、专家讲座或关于护理的文献。

1.3.3 文献中病例资料为国外数据，剔除国外病例。

1.3.4 文献中有不符合PC确诊标准的病例，剔除病例。

1.4 统计学处理 计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，相对数用率、构成比表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

共检索到PC相关文献185篇，经筛选剔除文献72篇，入选文献113篇。发病时间1974年6月—2008年6月。入选的文献中共计报道PC患者728例，其中男性505例，女性223例，男女比例为2.26∶1。发病年龄20个月～78岁，以40～50岁为主。

2.1 接触史 585例患者被具体报道了接触史，其中有鸽类、土壤等明确或可疑接触史者79例(13.6%)，无以上接触史者506例(86.4%)。

2.2 基础疾病 580例患者描述了基础疾病史，其中否认既往有基础疾病的404例，占69.7%;其余176例(30.3%)患者存在一种或多种各类基础疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、糖尿病、恶性肿瘤、肝肾移植术后、肺部慢性疾病如慢性肺阻塞性肺疾病(COPD)等。AIDS最为常见，占3.6%。需长期应用免疫抑制剂、糖皮质激素及细胞毒药物等的患者占11.6%。

2.3 临床症状和体征 有106篇文献具体描述了患者的起病症状，累计病例数607例，因咳嗽、咳痰、发热、胸痛等症状就诊者占71.5%，起病症状见表1。

表1 607例PC患者的起病症状

77篇文献具体报道了患者发病时的体征，累计病例数203例。其中查体异常者49例(不包括基础疾病体征)，占24.0%。主要表现为局部闻及湿啰音、局部呼吸音减弱以及颈部淋巴结肿大、肝脾触诊肿大等。

2.4 实验室检查 文献中对320例患者具体描述了实验室检查结果。剔除基础疾病异常，有235例(73.4%)患者的外周血检查结果正常。85例(26.6%)异常者主要表现为白细胞、血沉或C-反应蛋白的轻度或中度增高。

86例患者中39例患者免疫功能异常，具体表现为IgG、IgM等免疫球蛋白减少以及CD4+/CD8+比例下降(其中AIDS 21例)。

35例行血清隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验(latex agglutination test，LA)者中阳性22 例。

2.5 胸部CT影像学表现

2.5.1 病灶形状和分布 216例患者的胸部CT示:结节肿块影155例，占71.8%;片状浸润影45例，占20.8%;弥漫混合病变16例，占7.4%。多发结节肿块病灶多位于中下肺胸膜下区、肺野外带。实变影较多位于下叶。

2.5.2 病灶伴随征象 216例患者胸部CT显示的病灶伴随征象按其常见程度依次为分叶58例(26.9%)、毛刺57 例(26.4%)、空洞43 例(20.0%)，其他尚有晕征、肺门纵隔淋巴结肿大、胸膜凹陷征、支气管充气征等。

2.5.3 PC患者基础疾病与胸部影像学表现的关系100例PC患者同时描述了基础疾病情况和肺部影像学表现，见表2。

表2 100例PC患者的基础疾病与胸部CT影像学表现情况n(%)

2.6 病理表现 197例患者有病理表现描述，可见肉芽肿者166例，占84.3%，其肉芽肿由泡沫状巨噬细胞、类上皮细胞、多核巨细胞和淋巴细胞构成，巨噬细胞内吞噬有隐球菌菌体。未见肉芽肿的患者31例，占15.7%，其中24例有基础疾病。无肉芽肿者病理可见病灶内有较多的黏液性物质，缺乏炎细胞浸润，病灶内见聚集成堆的大量隐球菌菌体。

2.7 诊断 547例PC患者报道了确诊方法，见表3。

表3 547例PC患者的确诊方法n(%)

3 讨 论

3.1 发病人群 Meta分析显示，728例国内PC患者主要为成人，儿童少见;男女比例为2.26∶1。PC发病的年龄20个月～78岁，多数患者在40～50岁。与赖国祥等［1］统计总结的国内1980—2001年的67例PC患者比较，病例数明显增多。

3.2 易感因素

3.2.1 接触史 PC患者中86.4%的患者无接触史，仅12.8%的患者明确有鸟粪、土壤、桉树花及各种发霉物品等相关接触史，以饲养和接触鸽子为主。提示鸟类接触史不能作为诊断PC的前提。

3.2.2 基础疾病 PC病例中超过69.7%的患者无基础疾病。有慢性基础疾病的患者中，AIDS占3.6%，其他有结核、糖尿病、COPD、恶性肿瘤、器官移植等。长期应用免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒药物及抗生素者也占相当的比例(11.6%)。这表明隐球菌已远非过去的“条件致病菌”。

3.3 临床表现 Meta分析发现，国内28.5%PC患者发病无明显症状，大多因体检偶然发现就诊。其余71.5%患者有不同程度的咳嗽、咳痰、发热等。发病后仅13.8%患者有胸部体检异常，如闻及湿啰音、呼吸音减弱等。胸部之外的体检异常可见颈部淋巴结肿大或肝脾肿大(10.3%)，神经系统阳性体征(3.9%)。这表明国内PC患者无症状及体检无异常发现者较多，起病症状亦无特异性。

3.4 实验室检查 国内PC患者可表现为外周血白细胞计数正常，也可轻度或中度增高，部分患者红细胞沉降率或C-反应蛋白也升高，提示据此难以与一般肺部细菌感染性疾病相鉴别。但PC患者中大多血常规正常，反而提示在临床拟诊断肺炎同时若外周血白细胞正常时需积极排除PC。

Meta分析显示，国内PC患者检查免疫状态者较少。进行免疫状态检查的86例患者中45.3%有免疫功能异常，显示PC人群中免疫低下状况较常见。

3.5 隐球菌荚膜多糖抗原检测 LA是一种简便、快速、有效诊断隐球菌感染的方法，国外文献报道其敏感性和特异性均可高达95%，国内文献［4］认为，约90%的中枢神经系统以外的隐球菌患者LA试验阳性。但遗憾的是本研究显示，国内发表的关于LA临床应用的研究较少，且可供分析研究的35例患者LA检查阳性率仅62.9%。有文献［4］报道，LA在免疫功能正常人群中的阳性率低于免疫缺陷者。本研究35例患者中大部分(28例)为原发性隐球菌肺部感染者，这可能是LA阳性率较低的原因之一。

3.6 胸部影像学表现

3.6.1 病灶类型 Meta分析显示，国人PC影像学表现中结节肿块影最常见，占71.8%;其次是片状浸润影，占20.8%;而弥漫混合病变最为少见，占7.4%。PC影像学上以肿块结节多见，常需和肉芽肿、肿瘤等占位性病变鉴别。

Meta分析发现，无基础疾病的患者中弥漫混合性病变者仅占4.6%，单发结节肿块影者占41.4%、多发肿块结节影占34.5%;有糖尿病、肿瘤及近期手术史等基础疾病的PC患者中，弥漫混合性病变者占46.2%，单发结节肿块影者占23.1%，多发结节肿块影者占15.4%;无基础疾病PC患者和有基础疾病患者比较差异有统计学意义。这显示相较于有基础疾病的PC患者，原发性PC患者的CT表现以结节肿块影多见，而弥漫混合病变较为少见。本研究728例患者发病时CT表现以结节肿块影和片状浸润影病变居多，弥漫混合病变较少，与资料中多数患者为免疫功能正常的轻中度患者相一致，也间接支持这一结论。

3.6.2 病灶伴随征象 Meta分析显示，国人PC胸部病灶最常见的伴随征象为分叶和毛刺，结节肿块影中的发生率分别为26.9%、26.4%。这些临床伴随征象的存在有助于PC的鉴别诊断。

本研究中20%有空洞性病灶，多为洞壁光整的厚壁空洞，且多呈偏心性。伴偏心性空洞是多发性PC的重要征象，且隐球菌病空洞型多见于免疫缺陷的患者。因此，多发性结节临床诊断考虑转移性肺癌时，空洞性病灶的发现有助于PC的诊断，而在无症状的肺部片状影病灶中出现空洞有利于PC与普通细菌性肺炎的鉴别。

3.7 病理表现 Meta分析显示，84.3%患者病理组织中可见特征性肉芽肿，而有15.7%患者病理未见肉芽肿，但病灶中有较多的黏液性物质，病灶中均可检出隐球菌菌体，提示病理医师在未见特征性肉芽肿时亦应细致排除PC。本研究中未见肉芽肿的31例患者中，24例为有基础疾病者，占77.4%。

3.8 诊断 本研究中入选的所有患者都经微生物或组织病理学确诊。Meta分析发现，国内56.7%PC患者通过术后病理确诊;第二位常用的确诊方法是经皮肺穿刺病理检查，占20.3%;纤维支气管镜病理确诊者较少，仅占8.8%。文献［5］报道，行CT或B超引导下经皮肺穿刺活检安全可行，阳性率在90%以上。PC病灶较常位于肺野外带，支气管镜肺活检的阳性率相对较低。本研究结果符合这一趋势。值得深思的是，大多数手术确诊缘于术前误诊为肺部恶性肿块而行手术切除，这反映了国内对隐球菌的认识尚需普及，诊断水平有待提高。

Meta分析发现，尚有部分患者因脑脊液检查、呼吸道或体液标本病原学检查以及淋巴结和病灶脓液穿刺培养而确诊，显示这些诊断方法也可作为临床病理检查之外的有益补充。

综上所述，国内PC的发病人群主要为成人，多数病例无鸟粪等接触史及基础疾病;临床表现主要为呼吸系统感染的症状和体征，症状体征隐匿，部分患者无临床症状;常规实验室检查结果缺乏特异性;胸部影像学具有一定特征，对于诊断具有一定的提示意义，并有助于与其他疾病的鉴别;手术活检、经皮肺穿刺病理、纤维支气管镜病理等于对PC的诊断有重要意义。

［1］ 赖国祥，张玉华，林庆安，等.国内22年肺隐球菌病回顾性分析［J］.中国实用内科杂志，2005，25(2):176-178.

［2］ Limper AH，Knox KS，Sarosi GA，et al.An official American Thoracic Society statement:Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(1):96-128.

［3］ 中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)［J］.中华内科杂志，2006，45(8):697-700.

［4］ 卢洪洲，曹天高，周颖杰，等.乳胶凝集试验对新型隐球菌性脑膜炎诊断及治疗的意义［J］.中华传染病杂志，2005，23(3):209-211.

［5］ 徐作军.肺隐球菌感染的诊断和治疗［J］.中华结核和呼吸杂志，2006，29(5):295-296.